中药饮片风险评估

饮片车间风险评估报告批准部门职务姓名签名日期起草人审核人审核人批准人目录目录1目的......................................................................32范围......................................................................33生产车间基本情况...........................................................34风险管理流程...............................................................35风险评审小组的建立.........................................................46风险评估采用方法...........................................................57设备、设施和公用系统的适用性分析...........................................78风险管理...................................................................99风险回顾..................................................................3010综合结论及建议...........................................................301目的对中药饮片生产的全过程中所有可能出现的风险进行评估，确定重点控制目标，制定纠正和预防措施，对于高风险和中等风险的必须确定降低风险的措施，低风险加强生产过程控制，确保产品质量，降低风险发生的可能性，提高可识别性，将风险控制在可接受水平。2范围本评估包括饮片车间（含毒性饮片）项目所涉及的人员、设备、厂房设施、环境、生产工艺等。3生产车间基本情况中药饮片车间按新版GMP建设而成，车间生产品种包括普通饮片、直接口服饮片和毒性饮片，工艺布局主要有净制、切制、炮炙、干燥、包装等工序。普通饮片生产场地为一般生产区，直接口服饮片为D级洁净区，毒性饮片（制马钱子、制天南星）有专属生产区和设备。所有员工在上岗前均经过生产技术及岗位操作SOP培训，车间按照GMP要求组织生产，对生产全过程进行控制以保证产品质量。各生产操作均按公司规定工艺规程及岗位SOP进行操作。为防止发生混淆与差错，车间每一操作间及生产设备均有能够指示在生产的产品名称、批号、数量、操作人员等的状态标识，物料均有双人复核。为防止发生污染与交叉污染，车间采用阶段性生产模式，一个品种生产结束后，对设备、容器具清洁、生产场所进行彻底清洁，经质量部的现场QA确认清场合格后方可进行下一品种的生产。现场QA代表质量部门行使现场监督职能，对药品生产全过程实行质量监控；QC检验人员，对中间产品进行检测，能够保证中间产品符合质量标准要求。4风险管理流程5风险评审小组的建立根据中药饮片车间（含毒性中药饮片车间）风险评估项目，我们成立了相应的风险评估小组，明确了责任与分工，具体分工如下：表1：中药饮片车间风险评估小组成员及责任与分工表姓名部门小组职务职责质量受权人质量部组长负责风险评估方案和风险评估报告的审核和批准，并提供技术支持；负责人生产部副组长指定人员起草风险评估方案和风险评估报启动质量风险管理程序风险确认风险分析风险评价风险评估风险降低风险接受风险控制质量风险管理程序的输出/结果事件评审风险回顾风险沟通不接受风险管理工具告，审核方案并组织实施；负责人质量部副组长日常风险管理的组织、协调、监督、管理工作，并对产品质量回顾、召回、供应商审计、过程控制等潜在的产品质量风险进行控制与管理；QA主管质量部组员负责风险评估方案和风险评估报告的审核，并负责组织控制措施的评审；QA质量部组员负责控制措施的评审管理；QC质量部组员负责产品取样、质量控制方面对产品的质量风险控制；负责人饮片车间组员负责参与起草风险评估方案和风险评估报告，并实施控制措施；负责人工程部组员负责生产设备管理，对产品的质量风险控制及设备维修过程中队产品质量的风险控制；负责人工程部组员负责生产设备管理，对产品的质量风险控制及设备维修过程中队产品质量的风险控制；6风险评估采用方法6.1本风险评估所用的方法遵循失效模式与影响分析技术，主要包括以下几点：风险识别：识别可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。风险鉴定：包括评估先前识别风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测性上。风险评价：风险评价是指根据预先确定的风险标准对已经识别并分析的风险进行评价，即通过评价风险的严重性、可能性和可检测性从而确认风险的等级。6.2风险识别鱼骨图确认多产品共线生产可能造成污染及交叉污染的各风险因素：个人卫生SOP设备容器具空气净化系统日常监测清场管理工艺操作中间体储存使用选址选材地漏健康体检行为卫生人员污染或交叉污染厂房设施设备物料工艺及环境洁净服洗手材质、式样选择清洗穿着移动操作厂房设备设施物流、人流工艺布局建筑选材连接材质结构放置设备除尘压缩空气系统操作末端空气净化清洁维护微生物参数匹配取样转移称量领用工具洁净区环境生产前检查阶段性生产条件定置纯化水系统润滑剂使用同时间同操作间外包装裸手操作等文件确认报告操作规程厂房设备空气净化系统工艺规程清洁规程检验方法纯化水系统6.3风险评估、风险控制（FMEA）6.3.1危害发生发生的严重性、可能性及可测性等级划分：风险优先度(RPN)=严重性(S)×可能性(P)×可测定性(D)6.3.2风险级别：1)对S*P≤5的失效模式，RPN任意值，均认定为可接受的质量风险。2）对S*P＞5，且RPN≤15的失效模式，质量风险可接受。3）对S*P＞5，且15＜RPN≤24的失效模式，应考虑改进，采取适当的质量风险控制措施尽可能低来降低此风险。4）对S*P＞5，且24＜RPN≤125的失效模式，为不可接受风险，必须降低，若采取质量风险控制措施都不能降低RPN值，应停止该活动。7设备、设施和公用系统的适用性分析7.1共用设备7.1.1共用设备信息见附件17.1.2结论（1）中药饮片车间现有设备可以满足认证饮片的生产。（2）挑选台、滚筒式洗药机、可倾式蒸煮锅、切药机，敞开式烘箱等设备为部分饮片（除毒性饮片）的计分严重性(S)可能性(P)可检测性(D)1可忽略稀少（发生频次小于每十年一次）总是发现（操作者能发现）2微小不太可能发生（发生频次为每五年至十年一次）容易发现（管理人员能发现）3中等可能发生（发生频次为每一至五年一次）可以发现（需要特殊手段才能发现）4严重很可能发生（发生频次为约每年多于一次）难以发现（需要借助外部力量才能发现）5毁灭性经常发生（几乎每次都可能发生）不能发现（只有不良后果出现才能发现）共用设备。7.2共用设施7.2.1厂房设施中药饮片车间符合生产工艺和GMP要求，其中洁净区净化级别为D级，配套空气净化系统洁净区净化系统能对环境进行有效控制。洁净区地面为PVC地板胶，采用彩钢板间隔和吊顶，墙面与地面及吊顶交界处呈弧形。生产区按生产工艺设计了面积、空间及与生产规模相适应的设备安置及物料储存区。洁净区内的输送管道及水电、工艺管线均安装在技术夹层内，照明灯为吸顶式，易于拆卸清洗。进入洁净区的空气经过初效、中效、高效过滤器三级过滤，洁净室密封良好。洁净区温度控制在18℃～26℃，相对湿度控制在45%～65%。洁净区内排水口采用不锈钢扣碗式液封地漏，可有效的防倒灌、防污染。地漏定期清洁，内部用消毒剂进行液封。人员与物料出入口分别设置。设有人员进出的更衣室，人员经一更、二更、手消毒后，进入洁净区，洁净更衣室的净化级别与生产区相同。物料进出设有缓冲室和传递窗，物料经外清、脱包、消毒后进入洁净区。7.2.2空调净化系统中药饮片车间有1套净化空调系统分别用于D级洁净区功能间控制，空调净化系统由组合式空调机组、制冷系统、蒸汽系统构成。组合式空调机组由若干功能段组成，包括：新风过滤、空气混合、初效过滤、除湿、加热、送风、加湿、中效过滤、回风等基本组合单元。制冷系统主要由冷水机组、冷却塔、补水系统、冷却水循环泵、冷冻水循环泵构成。空气净化过程：新风、回风→初效过滤→表冷→加热→加湿→中效过滤→风机→高效过滤→洁净区→（回风经过回风管进入组合式空气处理机组初效过滤器前再循环）。设计标准：洁净等级为D级，设计温度为18℃~26℃，相对湿度为45%~65%。洁净区与非洁净压差大于10Pa，产尘功能间对洁净走廊保持相对负压；换气次数≥15次/小时。系统和洁净区采用臭氧消毒。空调机组具备新风调节阀、回风调节阀、送风机、排风机、冷水阀、蒸汽阀、排风阀门，其中新风调节阀、回风调节阀、排风阀与空调风机启动阀连锁。运行情况：净化空调机组运行平稳，加湿器/表冷器及加热器等工作正常，经检测，洁净室的各项指标均满足D级洁净室净化级别要求。压差：洁净区与非洁净区之间压差大于10Pa。相同洁净度级别的不同功能区域之间保持适当的压差梯度。公司制定了《洁净区环境监测管理规程》（QA033-00），《洁净室悬浮粒子测定方法》（QD-TT04020），《洁净室沉降菌测定方法》（QD-TT04019），《洁净室（区）浮游菌测试方法》（QD-TT04065）。化验室对D级洁净区每季度测定一次悬浮粒子和换气次数，每月测定一次沉降菌和浮游菌。车间对温湿度、压差进行日常动态监测，确保环境始终处于受控状态。7.2.3水系统车间D级区生产使用纯化水。该系统以市政饮用水管网所供饮用水为原水，经多砂石过滤器、活性炭过滤器、保安过滤器、反渗透装置、树脂混床、紫外杀菌器、输送泵、纯水罐及系统循环管路等组成。运行情况：纯化水制水机组运转正常，产水量达到设计要求，循环分配系统工作正常，各水泵、管道、阀门工作正常，无泄露。经检测，产水水质的各项指标均符合《中国药典》2015年版纯化水质量标准。公司建立《1号纯化水系统制备工艺规程》（）、《1号纯化水系统操作维护规程》（）、《纯化水分配系统清洁钝化消毒、活性炭过滤器消毒规程》（）、《工艺用水取样规程》（）、《工艺用水监控规程》（）。明确纯化水系统系统的操作维护、日常监控以及以及活性碳过滤器、各分配系统日常消毒操作的方法与要求，确保所产纯化水符合《纯化水质量标准》（）。按照规定的监测频率及标准对纯化水系统进行日常监控，通过定期的水质监测情况分析，确认纯化水系统运行稳定、可靠，纯化水系统始终处于良好的受控状态。按纯化水制备工艺执行能始终如一地生产出符合标准要求的纯化水。纯化水制水机组运转正常，产水量达到设计要求，循环分配系统工作正常，各水泵、管道、阀门工作正常，无泄露。经检测，产水水质的各项指标均符合《中国药典》2015年版纯化水质量标准。7.3结论车间的设备、厂房设施、空气净化系统、水系统均能满足生产需求，并符合GMP要求。8风险管理8.1关于防范混淆、差错、污染和交叉污染的风险评估和控制的总体概述表2失败模式效果分析、控制汇总表序号可能的失败模式可能的影响现有控制措施SPDRPN风险级别改进措施SPDRPN风险级别确认1员工健康体检不过关患有疾病的员工与产品之间可能产生相互影响，如员工对产品过敏以及患有传染病、皮肤病员工对产品质量造成不可挽回影响等。建立《员工体检管理规程》（）规定直接从事药品生产、检验、质量管理人员每年进行一次体检，体检内容包括内科、外科、皮肤科、五官科、辨色力、肝功能检查和X光胸透检查，以此建有人员健康档案，确保人员健康符合GMP要求。4114微小现有控制措施已将此风险级别降至最低，无需增加改进措施。------2个人卫生、生活习惯不符合GMP要求。员工个人生活习惯如留长指甲，佩戴首饰，化妆等有可能对产品质量造成影响。制定《洁净区个人卫生管理规