厄洛替尼最新说明书

1核准日期核准日期核准日期核准日期：：：：2007年年年年10月月月月04日日日日修改日期修改日期修改日期修改日期：：：：2009年年年年01月月月月19日日日日2009年年年年03月月月月10日日日日2009年年年年09月月月月30日日日日2009年年年年11月月月月11日日日日2010年年年年04月月月月28日日日日2011年年年年06月月月月29日日日日盐酸厄洛替尼片说明书盐酸厄洛替尼片说明书盐酸厄洛替尼片说明书盐酸厄洛替尼片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【【【【药品名称药品名称药品名称药品名称】】】】通用名称：盐酸厄洛替尼片商品名称：特罗凯®英文：Tarceva®英文名称：ErlotinibHydrochlorideTablets汉语拼音：YansuanEluotiniPian【【【【成成成成份份份份】】】】本品主要成份为盐酸厄洛替尼。化学名称：N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺盐酸盐化学结构式：分子式：C22H23N3O4·HCl分子量：429.90【【【【性状性状性状性状】】】】100mg片剂：圆形、双凸、白色包衣片，一面印有灰色“Tarceva”、“100”和特罗凯标识，另一面空白。2150mg片剂：圆形、双凸、白色包衣片，一面印有棕色“Tarceva”、“150”和特罗凯标识，另一面空白。【【【【适应症适应症适应症适应症】】】】厄洛替尼单药适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌（NSCLC）。两项多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期试验中，结果显示厄洛替尼联合含铂化疗方案（卡铂+紫杉醇；或者吉西他滨+顺铂）作为局部晚期或转移的NSCLC患者一线治疗，相对单用含铂化疗未增加临床获益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。厄洛替尼单药可用于经4个周期以铂类为基础的一线化疗后处于疾病稳定疾病稳定疾病稳定疾病稳定的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者的维持治疗。该适应症是基于一项随机、双盲、安慰剂对照研究（BO18192）结果[见【临床试验】]。目前尚未获得比较一线化疗后未进展和进展后使用厄洛替尼治疗的临床研究数据。本品用于EGFR突变人群一线治疗的临床研究正在进行中。建议经治医生根据本品和同类药物研究进展以及患者自身状况综合考虑适宜的治疗选择。【【【【规格规格规格规格】】】】（1）100毫克（2）150毫克【【【【用法用量用法用量用法用量用法用量】】】】本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用。厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日，至少在饭前1小时或饭后2小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。无证据表明进展后继续治疗能使患者受益。剂量调整剂量调整剂量调整剂量调整患者出现新的急性发作或进行性的肺部症状，如呼吸困难、咳嗽和发热，应暂停厄洛替尼治疗进行诊断评估。如果确诊是ILD（间质性肺病），则应停用厄洛替尼，并给予适当的治疗（参见【注意事项】警告-肺毒性）。肝功能衰竭或胃肠穿孔的患者应停止使用厄洛替尼。脱水且有肾衰竭风险的患者、患严重大疱、水泡或剥脱性皮肤病的患者、患急性/正在3加重眼疾的患者，应中断或停止使用厄洛替尼[参见【【【【注意事项】]。腹泻通常可用洛哌丁胺控制。严重腹泻洛哌丁胺无效或出现脱水的患者需要剂量减量和暂时停止治疗。严重皮肤反应的患者也需要剂量减量和暂时停止治疗。如果必须减量，厄洛替尼应该每次减少50mg。同时使用CYP3A4强抑制剂如阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素（TAO）、伏立康唑等药物或者葡萄柚、葡萄柚汁时应考虑减量，否则可出现严重的不良反应。同样，同时使用CYP3A4与CYP1A2共同抑制剂（如环丙沙星）的患者，若出现严重不良反应，应减少厄洛替尼用量（参见【药物相互作用】）。治疗前使用CYP3A4诱导剂利福平可减少厄洛替尼AUC的2/3-4/5。应考虑使用无CYP3A4诱导活性的其它可替代药物。如果没有可替代药物，厄洛替尼的剂量可考虑高于150mg，但需密切监测安全性。与利福平合用时厄洛替尼最大研究剂量为450mg。如果增加厄洛替尼的剂量，则当停止利福平或其它诱导剂时应迅速将厄洛替尼再减少到初始剂量。其它CYP3A4诱导剂包括但不限于利福布汀、利福喷丁、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草（St.John’sWort），如果可能也应避免使用这些药物（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。厄洛替尼经肝脏代谢和胆道分泌。虽然中度肝功能损伤患者（Child-Pugh分级7-9）的厄洛替尼暴露量与肝功能正常患者类似，厄洛替尼应慎用于肝脏功能损伤的患者。总胆红素3xULN的患者应慎用厄洛替尼。治疗前检查异常的情况下，若肝功能出现严重变化，例如总胆红素翻倍和/或转氨酶升高三倍，则应中断或停止使用厄洛替尼。检查发现肝功能异常持续加重时，应在达到重度异常前就考虑中断和/或降低剂量并同时增加肝功能检查监测频率。治疗前检查正常的情况下，如果总胆红素3xULN和/或转氨酶5xULN，则应中断或停止使用厄洛替尼（参见【注意事项】和【不良反应】）。尚未进行肾损伤患者（血清肌酐浓度1.5xULN）的疗效和安全性研究。基于药代动力学数据，轻度或中度肾损伤患者不需要剂量调整（参见【药代动力学】）。不推荐严重肾损伤患者使用厄洛替尼。已证实吸烟会导致厄洛替尼暴露量降低50-60%。吸烟NSCLC患者的厄洛替尼最大耐受剂量为300mg。给予继续吸烟患者高于推荐起始剂量厄洛替尼的疗效和长期安全性（14天）尚未确证（参见【药物相互作用】和【药代动力学】特殊人群）。若厄洛替尼用量已提4高，患者停止吸烟后应立即减少至批准的起始剂量（参见【药代动力学】）。【【【【不良反应不良反应不良反应不良反应】】】】由于临床试验进行的条件有很大不同，因此无法直接将一个药物临床试验与另一个药物临床试验中的不良反应发生率进行比较，也可能无法反映临床实践中观察到的发生率。厄洛替尼的安全性评估是基于1200多例至少接受过一次150mg厄洛替尼单药治疗患者的数据和300多例接受过厄洛替尼100mg或150mg联合吉西他滨治疗患者的数据，以及1228例接受厄洛替尼联合化疗患者的数据。来自于临床试验中厄洛替尼单药或联合化疗报告的不良反应（ADR）总结如下。下表所列ADR是发生率至少10%（厄洛替尼组）且较对照组高（≥3%）的不良反应。服用厄洛替尼治疗NSCLC、胰腺癌和其它晚期实体肿瘤的患者中有报告严重的不良反应，包括致命的事件（参见【注意事项】警告-肺毒性和【用法用量】剂量调整）。厄洛替尼单药厄洛替尼单药厄洛替尼单药厄洛替尼单药NSCLC维持治疗维持治疗维持治疗维持治疗一项双盲、随机、安慰剂对照的III期研究（BO18192）中，889例复发或转移的晚期NSCLC患者接受一线标准铂类为基础的化疗后接受厄洛替尼150mg每天一次或安慰剂治疗，持续直至出现疾病进展、不可接受的毒性或死亡事件为止。厄洛替尼治疗组报告的最频繁的不良反应为皮疹和腹泻（所有级别，分别为49%和20%），大多数为I/II级，可控制的，无须干预治疗。III级的皮疹和腹泻分别为6%和1.8%。没有观察到IV级的皮疹或腹泻。因为皮疹和腹泻导致厄洛替尼停药的的患者百分比分别为1%和1%。因为皮疹和腹泻需要进行剂量调整（中断或减量）的患者百分比8.3%和3%。在发生皮疹的厄洛替尼治疗患者中，两周内发生皮疹者占66%，在一个月内发生者占81%。表1按国立癌症研究所通用毒性反应标准（NCI-CTC）3.0版分级总结了维持治疗试验中，厄洛替尼单药（150mg）治疗组发生率较安慰剂组高3%且发生率≥3%的不良反应，不考虑因果关系。5表表表表1维持治疗研究中厄洛替尼单药治疗组发生率较安慰剂组高维持治疗研究中厄洛替尼单药治疗组发生率较安慰剂组高维持治疗研究中厄洛替尼单药治疗组发生率较安慰剂组高维持治疗研究中厄洛替尼单药治疗组发生率较安慰剂组高（（（（≥3%））））且发生率且发生率且发生率且发生率≥3%的不的不的不的不良反应良反应良反应良反应厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼N=433安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂N=445MedDRA优先术语优先术语优先术语优先术语NCI-CTC分级分级分级分级NCI-CTC分级分级分级分级皮疹49.26.005.800腹泻20.31.804.500疲劳9.01.805.81.10厌食9.2104.910瘙痒7.4102.700痤疮6.210000痤疮样皮炎4.6101.100皮肤干燥4.400100体重下降3.910100甲沟炎3.910000在维持治疗研究中，接受厄洛替尼单药治疗的患者出现了肝功能检查异常（包括丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和胆红素升高）。厄洛替尼组和安慰剂组治疗患者发生2级(2.5–5.0xULN)ALT升高的患者分别占2%和1%，3级(5.0–20.0xULN)ALT升高的患者分别占1%和0%。厄洛替尼治疗组出现2级(1.5-3.0xULN)和3级(3.0-10.0xULN)胆红素升高的患者分别占4%和1%，与之相比，这两事件在安慰剂组均1%。若肝功能出现严重变化，则应中断或停止厄洛替尼给药（参见【用法用量】）。NSCLC二二二二/三线治疗三线治疗三线治疗三线治疗一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究（BR.21）中，731例既往至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移性NSCLC患者按2:1的比例随机接受每日一次口服厄洛替尼150mg或者安慰剂治疗，直到疾病进展或有不能接受的毒性反应。该研究中报告的不良反应见表2。最常见的不良反应是皮疹（75%）和腹泻（54%）。程度多为I级或II级，无需干预即可获得控制。厄洛替尼治疗的患者III/IV级皮疹和腹泻发生率分别为9%和6%。厄洛替尼治疗的患者因皮疹或腹泻而终止试验的比例均为1%。分别有6%和1%的患者因皮疹和腹泻需要减量。BR.21中出现皮疹的中位时间为8天，出现腹泻的中位时间为12天。6表表表表2BR.21研究中厄洛替尼组研究中厄洛替尼组研究中厄洛替尼组研究中厄洛替尼组发生率较安慰剂组高发生率较安慰剂组高发生率较安慰剂组高发生率较安慰剂组高（（（（≥3%））））且发生率且发生率且发生率且发生率≥10%的不良的不良的不良的不良反应反应反应反应厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼组组组组N=485安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂组组组组N=242NCI-CTC分级分级分级分级NCI-CTC分级分级分级分级药物不良反应药物不良反应药物不良反应药物不良反应所有分级所有分级所有分级所有分级%III级级级级%IV级级级级%所有分级所有分级所有分级所有分级%III级级级级%IV级级级级%感染和寄植感染*24401520代谢和营养异常食欲下降52813851眼疾结膜炎干燥性角结膜炎12121000231000呼吸道、胸部和纵隔异常呼吸困难咳嗽41331741103529152110胃肠道异常腹泻恶心呕吐口腔炎腹痛54332317116321210101182419371220100001皮肤和皮下组织异常皮疹瘙痒皮肤干燥7513128101001754000000全身不适和用药部位情况乏力5214445164*严重感染，伴有或不伴有中性粒细胞缺乏，包括肺炎、败血症和蜂窝织炎。厄洛替尼150mg单药治疗的NSCLC患者中可观察到肝功能检查异常（包括谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）和胆红素升高）。升高主要为一过性或与肝脏转移有关。厄洛替尼和安慰剂治疗患者出现II级ALT升高（2.5-5.0倍正常上限）分别为4%和1%。厄洛替尼治疗患者中未出现III级ALT升高（5.0-20.0倍正常上限）。肝功能异常严重时要考虑剂量减量或暂停治疗（参见【用法用量】剂量调整）。在一项厄洛替尼单药治疗晚期NSCLC的单组、非对照国际多中心临床研究（TRUST）的中期分析中，总结了6578例患