贝伐珠单抗说明书2015版

1核准日期：2010年02月26日修改日期：2010年04月10日2010年07月29日2011年03月30日2011年07月25日2011年09月20日2011年12月16日2012年09月17日2013年01月21日2015年07月01日贝伐珠单抗注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警告：胃肠道穿孔，手术和伤口愈合并发症，以及出血胃肠道穿孔使用贝伐珠单抗可能出现胃肠道穿孔，其发生率为0.3～3.2%，有些可导致死亡。对于发生了胃肠道穿孔的患者，应永久停用贝伐珠单抗。（参见【用法用量】，【注意事项】和【不良反应】）手术和伤口愈合并发症使用贝伐珠单抗可能出现伤口愈合及手术并发症（包括严重及致死性的）的几率会增加。出现伤口愈合并发症的患者应暂停贝伐珠单抗直至伤口完全痊愈。预计进行择期手术时应暂停贝伐珠单抗治疗。为了避免出现影响伤口愈合/伤口开裂的风险，在贝伐珠单抗治疗停止后和进行择期手术之间的最适当的间隔时间，目前还没有定论。手术前至少停药28天。手术后至少28天及伤口完全恢复之前不能使用贝伐珠单抗。（参见【用法用量】，【注意事项】和【不良反应】）出血接受化疗联合贝伐珠单抗治疗的患者出现重度或致死性出血，包括咯血、胃肠道出血、中枢神经系统（CNS）出血、鼻出血以及阴道出血的几率增高，最多可达5倍。有严重出血或者近期曾有咯血2的患者不应该接受贝伐珠单抗治疗。（参见【用法用量】，【注意事项】和【不良反应】）【药品名称】通用名：贝伐珠单抗注射液商品名：安维汀®,Avastin®英文名：BevacizumabInjection汉语拼音：BeiFaZhuDankangZhusheye【成份】活性成份：贝伐珠单抗（人源化抗-VEGF单克隆抗体）贝伐珠单抗有100mg和400mg两种规格，对应的体积分别为4ml和16ml（25mg/ml），不含防腐剂，以一次性小瓶包装。本品中辅料的组成如下：α,α-海藻糖二水合物，磷酸二氢钠一水合物，无水磷酸氢二钠，聚山梨酯20和无菌注射用水。【性状】本品为静脉注射用无菌溶液，pH5.9～6.3，澄清至微带乳光、无色至浅棕色液体。【适应症】转移性结直肠癌贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。3【规格】100mg（4ml）/瓶，每瓶含贝伐珠单抗100mg，浓度为25mg/ml，装量为4ml。400mg（16ml）/瓶，每瓶含贝伐珠单抗400mg，浓度为25mg/ml，装量为16ml。【用法用量】总则贝伐珠单抗应该由专业卫生人员采用无菌技术稀释后才可输注。贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续90分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。建议持续贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性为止。转移性结直肠癌（mCRC）贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为：联合m-IFL（改良IFL）化疗方案时，5mg/kg体重，每两周给药一次。晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）贝伐珠单抗与卡铂和紫杉醇联合用药最多6个周期，随后给予贝伐珠单抗单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。贝伐珠单抗推荐剂量为15mg/kg体重，每3周给药一次（15mg/kg/q3w）。特殊剂量说明儿童与青少年：对贝伐珠单抗在儿童和青少年中应用的安全性和有效性尚不明确。老年人：在老年人中应用时不需要进行剂量调整。肾功能不全：对贝伐珠单抗在肾功能不全患者中应用的安全性和有效性还没有进行过研究。肝功能不全：对贝伐珠单抗在肝功能不全患者中应用的安全性和有效性还没有进行过研究。使用、处理与处置的特别说明不能将贝伐珠单抗输注液与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给药。4不能采用静脉内推注或快速注射（Bolus）。应该由专业卫生人员采用无菌技术来配制贝伐珠单抗。抽取所需数量的贝伐珠单抗，用0.9%的氯化钠溶液稀释到需要的给药体积。贝伐珠单抗溶液的终浓度应该保持在1.4-16.5mg/ml之间。因为产品中不含有防腐剂，所以小瓶中所有剩余的药品都要丢弃掉。作为注射用药品，在给药前应该肉眼检查有无颗粒物和变色。不相容性没有观察到贝伐珠单抗与聚氯乙烯和聚烯烃袋之间存在不相容性。采用右旋糖溶液（5%）稀释时，观察到贝伐珠单抗发生具有浓度依赖性的降解。未使用/过期药品处置尽量避免药品在环境中的释放。药品不应经废水处理方式处置，应避免经家用垃圾方式处置。如果当地有条件的话，使用已建立的收集系统处置。剂量调整不推荐降低贝伐珠单抗的使用剂量。出现以下情况，停止使用贝伐珠单抗：胃肠道穿孔（胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿），内脏瘘形成(参见警示语和【注意事项】)需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症(参见【注意事项】)重度出血（例如，需要干预治疗）(参见警示语和【注意事项】)重度动脉血栓事件(参见【注意事项】)危及生命（4级）的静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞(参见【注意事项】)高血压危象或高血压脑病(参见【注意事项】)可逆性后部脑病综合征（PRES）(参见【注意事项】)肾病综合征(参见【注意事项】)如果出现以下状况，需暂停使用贝伐珠单抗：择期手术前至少4周(参见【注意事项】)5药物控制不良的重度高血压(参见【注意事项】)中度到重度的蛋白尿需要进一步评估(参见【注意事项】)重度输液反应(参见【注意事项】)【不良反应】临床试验中的不良反应已经开展了多个贝伐珠单抗治疗不同恶性肿瘤的临床试验，其中绝大多数是与化疗联合应用。本节中对从大约5，200名患者的临床试验人群中获得的安全性结果进行了描述。最严重的药物不良反应是：胃肠道穿孔(参见【注意事项】)出血，包括较多见于NSCLC（非小细胞肺癌）患者的肺出血/咯血(参见【注意事项】)动脉血栓栓塞(参见【注意事项】)临床安全性数据的分析结果提示接受贝伐珠单抗治疗时高血压和蛋白尿的发生可能具有剂量依赖性。在各项临床试验中接受贝伐珠单抗治疗的患者，发生频率最高的药物不良反应包括高血压、疲乏或乏力、腹泻和腹痛。表1中列举了贝伐珠单抗联合不同化疗方案治疗多种适应症时，与治疗相关的药物不良反应。这些反应在至少一项主要临床试验中的发生率与对照组相差≥2%（NCI-CTC3-5级反应），或者与对照组相差≥10%（NCI-CTC1-5级反应）。在这份表格中列出的药物不良反应分别属于非常常见（≥10%）和常见（≥1%－＜10%）的分类。根据在各项主要临床试验中观察到的最高发生率将药物不良反应归入到下面表格的适当分类中。在每个频率分组中，按照严重性降序排列。虽然某些不良反应是化疗中常见的反应（例如采用卡培他滨治疗时发生的手足综合征，以及采用紫杉醇或奥沙利铂治疗时发生的外周感觉神经病变），但是，不能排除贝伐珠单抗治疗使反应加重的可能性。例如与多柔比星脂质体或卡培他滨联用时发生的手足综合征，与紫杉醇或奥沙利铂联用时发生的外周感觉神经病变，与紫杉醇联用时发生的指甲病变和脱发。表1.非常常见的和常见的药物不良反应6器官系统分类（SOC）NCI-CTC3-5级反应（在至少一项临床试验中观察到研究组与对照组之间的差异≥2%）所有各级反应（在至少一项临床试验中观察到研究组与对照组之间的差异≥10%）非常常见常见非常常见感染及侵染类疾病脓毒病脓肿蜂窝组织炎感染血液与淋巴系统疾病发热性中性粒细胞减少症白细胞减少症中性粒细胞减少症血小板减少症贫血淋巴细胞减少症代谢与营养障碍脱水食欲减退神经系统疾病外周感觉神经病变脑血管意外昏厥嗜睡头痛味觉障碍头痛构音困难眼器官疾病眼睛疾病流泪增多心脏疾病充血性心力衰竭室上性心动过速血管疾病高血压血栓栓塞（动脉）深静脉血栓出血高血压呼吸、胸和纵隔疾病肺栓塞呼吸困难缺氧鼻出血呼吸困难鼻出血鼻炎胃肠道疾病腹泻恶心呕吐腹痛肠穿孔肠梗阻肠阻塞直肠-阴道瘘*胃肠道疾病口腔炎肛部痛便秘口腔炎直肠出血腹泻内分泌疾病卵巢衰竭**7皮肤与皮下组织疾病手足综合征剥脱性皮炎干皮病皮肤脱色骨骼肌肉、结缔组织和骨骼疾病肌无力肌痛关节痛背痛关节炎肾脏与泌尿系统疾病蛋白尿尿路感染蛋白尿全身性疾病及给药部位各种反应乏力疲乏疼痛昏睡粘膜炎症发热乏力疼痛粘膜炎症生殖系统及乳腺疾病盆腔疼痛检查体重减轻*直肠-阴道瘘在胃肠道-阴道瘘中最为常见**基于295例患者参加的AVF3077s（NSABPC-08）的亚组研究更多关于某些严重不良反应的信息在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到下列采用NCI-CTC毒性评价标准（常见毒性评价标准）报告的药物不良反应。胃肠道穿孔和瘘有一些接受贝伐珠单抗治疗的患者发生严重的胃肠道穿孔。根据临床试验报告，在转移性乳腺癌或非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者中，胃肠道穿孔的发生率低于1%，而在转移性肾细胞癌，新诊断为胶质母细胞瘤和在接受一线治疗的卵巢癌患者中最高达2%，在转移性结直肠癌患者中最高达2.7%（包括胃肠道瘘和脓肿）。在复发性胶质母细胞瘤患者中也观察到胃肠穿孔的病例。一项在持续性、复发性或转移性宫颈癌患者中进行的临床试验中（GOG-0240研究），接受贝伐珠单抗治疗的患者发生胃肠道穿孔（任一级别）的发生率为3.2％，所有患者均有既往盆腔放疗史。这些事件的类型和严重性各有不同，从腹部X平片上观察到的游离气体（不需要治疗即可缓解）到伴有腹腔脓肿和致死性结局的肠道穿孔。某些病例中存在潜在的腹腔内炎症，可能来源于胃溃疡、肿瘤坏死、憩室炎或者化疗引起的结肠炎。腹腔内炎症过程和胃肠道穿孔与贝伐珠单抗之间是否存在因果关系尚未确定。8严重胃肠道穿孔病例中大约有三分之一是致死性的，占所有贝伐珠单抗治疗患者的0.2%-1%。在贝伐珠单抗临床试验中，转移性结直肠癌和卵巢癌患者中胃肠道瘘（所有级别）的发病率据报告最高达2%，但在其他类型的癌症治疗中较少报告。一项在持续性，复发性或转移性宫颈癌患者中进行的临床试验中，贝伐珠单抗治疗组和对照组胃肠道-阴道瘘的发生率分别为8.3％的0.9%，所有患者均有既往盆腔放疗史。出现胃肠道-阴道瘘的患者可能也会出现肠梗阻，需要手术治疗和分流造口。非胃肠道瘘有一些接受贝伐珠单抗治疗的患者发生严重的瘘，其中包括导致死亡的病例。在持续性，复发性或转移性宫颈癌临床试验（GOG-0240研究）的患者中，接受贝伐珠单抗治疗的患者非胃肠道瘘、阴道瘘或女性生殖道瘘的发生率为1.8%，对照组为1.4%。在其它适应症中，胃肠道以外的其它部位发生瘘（如，支气管胸膜，泌尿生殖管和胆管瘘）很少报告（≥0.1%至1%）。在上市后用药经验中也有瘘的报告。瘘可发生在治疗过程中的不同时间，范围从开始贝伐珠单抗治疗后一周到超过一年，大多数都发生在治疗的前6个月。出血在所有适应症的临床试验中，接受贝伐珠单抗治疗的患者NCI-CTC3-5级出血事件的总发生率为0.4%-6.9%，接受化疗的对照组患者中发生率为0-4.5%。在贝伐珠单抗临床试验中观察到的出血类型主要是与肿瘤相关的出血（见下文），其次是粘膜与皮肤的出血（例如鼻出血）。－与肿瘤相关的出血主要是在非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行的研究中观察到了严重的或者大量的肺出血/咯血。可能的危险因素包括肿瘤组织学类型为鳞状细胞组织、采用抗风湿/抗炎药物治疗、采用抗凝血剂治疗、既往接受过放射治疗、贝伐珠单抗治疗、既往具有动脉硬化症的病史、中心型肺癌以及在治疗之前或治疗过程中肿瘤形成空洞。与出血具有统计学显著相关性的变量是贝伐珠单抗治疗和鳞状细胞组织。在后来进行的研究中，那些已知鳞状细胞组织或者混合细胞类型以鳞状细胞为主的NSCLC患者被排除在外，但是有肿瘤组织学类型未知的患者被纳入了研究。在除外主要组织学类型为鳞癌的NSCLC患者中，采用贝伐珠单抗联合化疗治疗时，观察到的各级不良事件的发生率为9%，在只采用化疗的患者中发生率为5%。在贝伐珠单抗联合化疗的患者中，3-5级不良事件的发生