计算机辅助药物设计简介

LogoLogoAddYourCompanySlogan计算机辅助药物设计山东大学药学院周均愫指导老师：方浩Computer-aidedDrugDesign,CADDLogo引言建国以来，我国的药学研究和医药产业有了很大的发展，但总体上仍以仿制为主，自己创制的新药仅占2％-3％。随着国际上知识产权保护的各项法规在我国逐步实行，新药的研制已日益显示出其重要性和紧迫性。然而，新药的寻找至今仍是一件耗资巨大而效率很低的工作，据国际上近年来的统计，研制成功一种新药，平均需要花费10～12年的时间，耗资2.0亿～3.5亿美元，并且这一费用正以每年20％的速度递增。近年来，应用各种理论计算方法和分子模拟技术，进行计算机辅助药物设计(Computer-aidedDrugDesign,CADD)，已成为国际上十分活跃的研究领域。Logo计算机辅助药物设计的概念•计算机辅助药物设计（computer-aideddrugdesign，CADD）是以药物分子的基础，是新药研究的工具。它依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道以及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其他内源性配体或者天然药物产物的化学特征，设计出合理的药物分子。LogoLogoCADD方法能加速药物先导化合物的发现。目前药品专利的保护期限为20年，如果药物上市前研究与开发(R&D)花费的时间为10年，那么药品的有效市场销售时间就仅有10年。如果R&D时间能缩短2～3年，那么不但能节约R&D的经费，而且能为市场赢得宝贵的时间，这将产生巨大的经济效益和社会效益。因此，CADD方法已被国外许多制药公司用于新药的研究与开发，并且近年来已取得了极大的成功。所以，CADD方法与应用的研究不但具有深远的科学意义，而且具有巨大的应用价值。Logo从药物的发展史来说--最原始的筛选药物方式—神农尝百草--大规模的整体动物实验方式--分子细胞水平的体外筛选方式从筛选药物的范围来看--随机筛选法：从自然资源中或已有的化学库（包括组合化学库）中筛选组合化学物--经验式重复筛选法：利用传统药物化学手段合成化合物进行构效优化评价--药物合理设计与筛选法：基于靶点分子结构进行靶点药物的评价药物的筛选方式Logo确定靶点寻找先导化合物Ｒ基修饰药效基团模型动物实验三维构效关系分子对接活性预测毒性预测化学合成基于靶点的药物设计流程Logo数据库、同源模建数据库、文献、合成小分子的三维结构构效关系方法药效团模型方法大分子的三维结构分子模拟计算机辅助药物设计分子对接方法从头设计方法数据库搜索方法虚拟组合化学方法ADME/TOX预测组合合成及高通量筛选可能的先导化合物合成及活性测定先导化合物的优化LogoAminoAcidsequence化合物实体确定蛋白质三维结构和活性位点QSAR预测&药效基团分析ADME预测数据库管理&组合化学&高通量筛选UNITYCombiLibMakerLegionVolSurfLeadQuestLeadcandidatesBiopolymerComposerMOLCADSiteIDFlexXCscoreQSARwithCoMFAAdvancedComputationDISCOtechLogo确定靶点当前测定蛋白质结构的主要方法仍然是X单晶衍射学方法和多维NMR技术。应用X射线晶体学方法测定蛋白质结构的前提是获得能对X射线产生强衍射的单晶，而蛋白质晶体的表达、提纯与结晶增加了结构测定的难度；多维NMR有效避免了培养蛋白单晶的难度，并能测定蛋白质溶液的结构，但该方法仅适用于小分子蛋白质。活性位点分析方法是通过探针来探测简单的分子或碎片如何能够与生物大分子的活性位点很好地结合。通过它们与活性位点的相互作用情况，可以找到这些分子或碎片在活性部位中的可能的结合位置。用这种方法虽然不能直接产生完整的配体分子，但它得到的有关受体的信息对后面的设计和分子对接有很好的指导意义。Logo分子对接Logo将小分子配体放置于受体的活性位点处，并寻找其合理的取向和构象，使得配体与受体的形状和相互作用的匹配最佳。分子对接是研究小分子配体与受体大分子的相互作用，预测其结合模式和亲和力，进而实现基于结构的药物设计的一种重要方法。根据配体和受体作用的锁钥原理，分子对接有效确定与靶点受体活性部位空间和电性特征互补匹配的小分子化合物。药效基团模型LogoLogoDatabaseScreenwithDOCKVirtualScreeningLogoTop100CrystalLogoBindingsitemappingLogo模板定位法－－在受点用模板构建出一个形状互补的三维分子骨架，再根据受体的性质把分子骨架转化为具体的分子结构原子生长法－－根据靶点的性质，如静电、氢键和疏水性等，逐个地增加原子，配上与受点形状和性质互补的分子，基本构建块为原子分子碎片法碎片连接法－－碎片库+连接子库，如CAVEAT碎片生长法－－类似于原子生长法－－基本构建块为合理的碎片，得到的新分子在结构上比较容易接受，所以这一方法成为当前全新药物设计的主流。全新药物设计的方法Logo全新药物设计的思想和方法是在最近十几年才出现的，但是发展非常迅速，显示出极大的优越性，并开发了不少相应的软件工具。但是该法设计出的分子有时会是一些“超级分子”，虽然能和靶点很好的结合，但由于含有太多的原子种类或过多的化学键类型，缺乏合理性和实用性。类药性：一般分子量大于500，logP大于5，分子结构中可提供多于5个的氢键供体，分子中N和O的总数（氢键接纳体数目）多于10个，则该化合物成为药物的可能性就很小（由C.A.Lipinski总结出药物的5倍律）由于全新药物设计出现的时间不长，仍不完善，有待进一步开发。前景十分广泛。全新药物设计的特点与不足Logo第一个SBDD方法设计的新药碳酸酐酶抑制剂Dorzolamide(治疗青光眼疾病)于1994年上市Wellcome公司用CADD方法设计的5－HT1D受体激动剂311C90(治疗偏头痛)，进入三期临床研究美国EliLilly公司开发的第一个高效、高选择性人体非胰腺分泌型磷脂酶抑制剂LY311727,进入临床研究4个已上市的HIV-1蛋白酶抑制剂类药物的研制过程中，计算机辅助药物设计起了重要作用2个凝血酶抑制剂已进入临床研究Glaxo开发的唾液酸酶抑制剂4-胍基Nen5Ac2en(抗感冒药物)进入临床研究嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂B3X-34-治疗牛皮癣，进入临床三期治疗糖尿病药物(醛糖还原酶抑制剂)上市CADD应用实例Logo完成单位北京大学北京大学北京大学上海药物所上海药物所上海药物所上海药物所上海药物所军科院药物所军科院药物所北京大学从头设计虚拟筛选靶标NS3-NS4AEGFRNS3-NS4A钾离子通道钾离子通道乙酰胆碱酯酶分泌酶MMPFKBP12BCL-2磷脂酶A2疾病丙型肝炎肿瘤丙型肝炎心率失常心率失常老年性痴呆老年性痴呆肿瘤神经系统肿瘤关节炎研究方法虚拟筛选虚拟筛选药效团模型3D-QSAR虚拟筛选虚拟筛选虚拟筛选ZBG设计从头设计虚拟筛选3D-QSAR国内药物设计部分成功的例子LogoAddYourCompanySloganThankyou~