嗜铬细胞瘤的临床诊治进展

嗜铬细胞瘤PheochromocytomaandParaganglioma(PPGL)主诉男性，72岁，因“反复发作性头痛、多汗3年，伴阵发性心悸半月”女性，48岁，因“体检发现右肾上腺肿瘤一周”临床表现阵发性头痛、大汗淋漓、心悸伴有恶心及干呕，发作时间约2小时，休息后自行缓解，近一年体重下降20斤无任何不适症状高血压病史既往高血压病史3年，最高血压220/180mmHg，自服拜新同30mg,qd既往无高血压病史一般情况BP220/180↑mmHg，BMI20.44kg/m2BP128/81mmHg生化检测HbA1c:6.8↑%，FBG：7.85↑mmol/L，PBG:16.55↑mmol/l,ALT：60.2↑U/L，AST:45.6↑U/LHB:103g/l,FBG:6.44mmol/l激素检测E：371.29↑ug/24h，NE：99.04↑ug/24h,DOP:195.17ug/24hE：3.19ug/24h，NE：228.73↑ug/24h,DOP:104.3ug/24h其它检查甲状腺彩超：左侧甲状腺结节（0.6*0.3cm）。UCG：EF59%，左心房轻度增大，升主动脉增宽，室间隔基底部增厚；主动脉瓣、三尖瓣轻、二尖瓣轻度轻度反流，左室舒张功能减退。颈动脉彩超：双侧颈动脉内膜增厚伴斑块形成颈动脉彩超：双侧颈动脉未见明显异常。外院B超体检发现右侧肾上腺占位。南京鼓楼医院病例回顾静脉期增强动脉期增强(嗜铬细胞瘤合并高血压)CT诊断：右侧肾上腺区占位，嗜铬细胞瘤可能。描述：右侧肾上腺可见一大小约7*5.5cm的囊实性肿块影，邻近肝脏及右肾上级受压推移，边界欠清，增强期呈显著不均匀强化，并可见多发迂曲增粗肿瘤血管穿行，静脉期及延迟期强化程度减弱。病变与右肾上级、下腔静脉及肝脏分界欠清。平扫CT46.61HU，动脉期增强CT值72.15HU，静脉期增强CT值69.93HU。(嗜铬细胞瘤不合并高血压)CT诊断：右侧肾上腺区占位，嗜铬细胞瘤可能。描述：右侧肾上腺可见团块状软组织影，密度不均，病灶局部与肝脏分界不清，大小9.38*7.56cm，右肾受压，增强后明显不均匀强化。平扫CT31.21HU，动脉期增强CT值84.75HU，静脉期增强CT值82.93HU。NPHP病例回顾病理诊断嗜铬细胞瘤合并高血压嗜铬细胞瘤不合并高血压肉眼所见不整形组织1枚，大小7.3*5*5.4cm，重146g，包膜完整，切面灰红色，囊/实，壁光，囊液暗红，血性液体，实性区灰红色，质软肾上腺大小9*9*4.5，重160g上附部分光滑包膜，金黄色，切面黄色，实性，质嫩，部分呈囊性镜下所见肿瘤呈器官样排列，异型性不明显，核分裂像罕见，灶性区见坏死见多量梭形和卵圆形细胞弥漫分布，细胞排列较密集，胞浆轻度嗜碱性，间质内可见丰富的血窦免疫组化syn(++),CgA(++),Ki67约1%(+),S100(+),A103(-)syn(+++),CgA(+++),Ki67约1%(+),S100(+),A103(-),CK(-)PPGL临床指南与更新亚临床嗜铬细胞瘤的研究进展概述肾上腺皮质髓质球状带束状带网状带分泌醛固酮分泌皮质醇分泌性激素分泌儿茶酚胺肾上腺素去甲肾上腺素多巴胺儿茶酚胺代谢途径酪氨酸Tyrosine多巴胺Dopamine肾上腺素Epinephrine1.酪氨酸羟化酶TG2.芳香族氨基酸脱羧酶ADCC3.囊泡单胺转运体1VMAT14.多巴胺-β-羟化酶DBH5.苯乙醇胺-N-甲基转移酶PNMT6.儿茶酚-O甲基转移酶COMT7.单胺氧化酶MAO3-甲氧基去甲肾上腺素Normetanephrine,NMN3-甲氧基肾上腺素Metanephrine,MN香草基杏仁酸Vanillylmandelicacid,VMA合成代谢终末产物去甲肾上腺素Norepinephrine囊泡L-多巴L-dopa1235674PPGL的定义及流行病学特征嗜铬细胞瘤年发病率可达3~4例/百万人国外报道在普通高血压门诊中PPGL患病率为的0.2%~0.6%，国内尚缺乏PPGL发病率或患病率的数据约10%并发双侧肾上腺约10%发生于儿童约10%的嗜铬细胞瘤发生恶变定义：嗜铬细胞瘤是起源于肾上腺髓质少见的神经内分泌肿瘤，可以合成和释放过量的儿茶酚胺及其代谢产物,从而影响心血管系统及引起代谢紊乱。EndocrRegul.2011April;45(2):65–90.EndocrinolMetabClinNAm40(2011)295–311.PPGL临床表现主要表现：高血压症候群（25%~40%为阵发性高血压，50%为持续性高血压）特征性表现：高血压及同时有头痛、心悸、多汗三联征症状或体征频率(%)症状或体征频率(%)心悸多汗头痛头痛/心悸/多汗面色苍白/面红体重下降头晕高血糖便秘62%~74%61%~72%61%~69%40%~48%35%~70%23%~70%42%~66%42%~58%18%~50%腹痛/胸痛恶心/呕吐疲乏紧张焦虑肢端发凉胸闷震颤发热视物模糊20%~50%23%~43%15%~40%20%~40%23%~40%11%~39%13%~38%13%~28%11%~22%具有诊断意义2014年由美国内分泌协会发布参考指南如下：在2014年指南的基础上进行了更新PPGL的筛查对象推荐对以下人群进行PPGL的筛查有PPGL的症状和体征,尤其有阵发性高血压发作的患者使用DAD2受体拮抗剂、拟交感神经类、阿片类、NE或5-羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂等药物可诱发PPGL症状发作的患者肾上腺意外瘤伴有或不伴有高血压的患者有PPGL的家族史或PPGL相关的遗传综合征家族史的患者致病基因综合征致病基因综合征VHLVonHippel-Lindau综合征RET多内分泌腺瘤病2型SDHB副神经节瘤4型NF1神经纤维瘤病1型SDHD副神经节瘤1型SDHAF2副神经节瘤2型SDHC副神经节瘤3型TMEM127不明确SDHA副神经节瘤5型MAX不明确PPGL的检测方法指南内容证据等级推荐：诊断PPGL的首选生化检验为测定血游离MNs或尿MNs浓度高质量检测方法建议：使用液相色谱串联质谱分析(LC-MS/MS)或液相色谱电化学检测方法(LC-ECD)低质量体位建议：对患者抽血检测血MNs时，应采取平卧位，诊断时也应采用相同体位的参考范围低质量诊断推荐：对所有诊断结果阳性的患者应根据升高的数值以及临床表现来决定适合的治疗方案低质量MNs：血清游离甲氧基肾上腺素（MN)/甲氧基去甲肾上腺素(NMN)•血/尿儿茶酚胺(CA)•香草扁桃酸(VMA)•血清游离甲氧基肾上腺素（MN)/甲氧基去甲肾上腺素(NMN)•尿甲氧基肾上腺素(MN)/甲氧基去甲肾上腺素(NMN)由于血儿茶酚胺间断入血故检测不可靠，而MN、NMN是持续入血，故是最佳选择，推荐PPGL的起始生化检测包括血和尿MN、NMN检测方法：定性诊断的生化指标液相色谱-电化学检测(LC-ECD)液相色谱-荧光分析液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)放射免疫分析Evidence：八项LC-ECDorLC-MS/MS研究数据和其它七项免疫分析数据。Conclusion:免疫分析的精确性明显低于液相色谱-电化学分析或者液相色谱-质谱/质谱法。液相色谱或电化学检测免疫分析ClinChemLabMed.2009;47:786–790.AnnClinBiochem.2010;47:137–142.检测方法：液相色谱电化学检测法Evidence：交感神经兴奋和直立体位对去甲肾上腺素和其代谢产物3-甲氧基去甲肾上腺素有很大的影响，而PPGL患者倾向于缺乏这种反应。Raberetal：PPGL患者直立位时对血清3-甲氧基去甲肾上腺素缺乏反应。Lendersetal：80例原发性高血压患者坐位采血清3-甲氧基去甲肾上腺素比仰卧位休息30分钟后明显高出。872例PPGL患者坐位采血增加2.8倍假阳性。ArchInternMed.2000;160:2957–2963.ClinChem.2007;53:352–354.检测方法：对体位要求，检测血清3-甲氧基肾上腺素，采血时患者取仰卧位，休息至少30分钟PPGL的影像学定位检查指南内容证据等级推荐：首先确定PPGL的定性诊断后再进行肿瘤的影像学检查定位低质量建议：首选计算机断层扫描(CT)作为肿瘤定位的影像学检查，CT对胸、腹和盆腔组织有很好的空间分辨率,并可发现肺部转移病灶,增强CT诊断PPGL的敏感性为88%~100%中等质量推荐：磁共振成像(MRI)用于以下情况，有肿瘤转移的患者：①CT检查显示体内存留金属异物伪影②对CT造影剂过敏以及如儿童、孕妇、已知种系突变和最近已有过度辐射而需要减少放射性暴露的人群中等质量建议：有转移或转移风险的患者用123I-MIBG显像结果来评价131I-MIBG治疗的可能性极低质量建议：18氟-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(18F-FDG-PET/CT)用于肾上腺外的交感性PGL、多发性、恶性和(或)SDHB相关的PPGL的首选定位诊断，其对转移性PPGL的诊断敏感性为88%中等质量CT：1.同质和异质，坏死、钙化，实性或囊性，平扫CT值87%-100%为10HU；2.CT不受肾上腺素受体抑制剂的影响。3.可以发现5mm的肿瘤。4.CT对于发现肺转移病灶更有优势。5.CT对于肾上腺外、残存瘤及复发或转移瘤敏感性相当于MRI的57%。MRI：1.嗜铬细胞瘤在MRIT2上一般表现为高信号；2.对于颅底和颈部副神经节瘤，MRI敏感性在90-95%。PPGL的影像学检测：CT与MRI的比较PPGL的病因：不同表型的PPGL遗传背景不同遗传性基因突变占PPGL的40%体细胞基因突变占PPGL的30%家族遗传性综合征恶性嗜铬细胞瘤散发嗜铬细胞瘤Oncogene,(2015)1-10嗜铬细胞瘤及副神经节瘤未知基因突变占PPGL的30%PPGL的基因检测指南内容证据等级推荐：推荐对所有PPGL患者均应进行基因检测中等质量推荐：对疑似有胚系突变的患者，应根据患者的肿瘤定位和儿茶酚胺生化表型选择不同类型的基因检测中等质量建议：建议对所有恶性PPGL患者检测SDHB基因中等质量建议：应到有条件的正规实验室进行基因检测，并进行相关的有针对性的基因检测咨询无评级PPGL不同表型的基因检测类型指南50%的PPGL存在基因突变胚系突变：35%~40%散发性突变：15%~25%SDHB(10.3%)SDHD(8/9%)VHL(7.3%)RET(6.3%)NF1(3.3%)SDHC＜2%SDHA＜2%MAX＜2%TMEN127＜2%NF1(25%)VHL(9%)HIF2A(7%)HRAS(6%)RET(5%)MAX(3%)2016专家共识：遗传性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤基于二代测序的诊断测试TheNGSinPPGL(NGSnPPGL)Studygroup通过二代测序筛选出PPGL突变基因后评估在正常人群及疾病人群的数据库搜索该基因突变的发生频率回顾既往研究资料明确突变的种类是否与该疾病存在共分离a与目前已知的致病基因存在b数据分析预测基因功能提供功能学检测以及其他补充检测结果的支持对该基因突变进行分级a：即至少有一个起病的亲属不存在该基因突变即可排除该基因突变导致的家族遗传性b：即已检测到该疾病的致病性突变基因NatureReviewsEndocrinology,2016.PPGL的治疗：术前准备指南内容证据等级建议：建议除头颈部副神经节瘤和分泌多巴胺的PPGL外，其余患者均应服用α-受体阻滞剂做术前准备低质量推荐：患者应摄入高钠饮食和增加液体入量，以增加血容量,防止肿瘤切除后发生严重低血压低质量推荐：7-14天足够的时间治疗以调整血压、稳定心率，并且根据检测的情况进行个体化治疗低质量建议：在确诊PPGL后应继续检测血尿MNs的水平，并在术后进行终身的随访检测极低质量控制目标血压：坐位时130/80mmHg，站位时收缩压90mmHg心率：坐位时60-70bpm，站位