抗肿瘤药物常见不良反应的防治

抗肿瘤药物常见不良反应的防治药物不良反应定义WHO国际药物监测中心ADR是指：在疾病的预防、诊断、治疗或人体的功能恢复期、人接受正常剂量药物时出现的有害且非期望的反应。我国SFDAADR是指：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，包括副作用、不良反应、后遗效应、变态反应、继发反应、特异性遗传体质等。ADR通常按其与药理作用有无关联分两类：A型：剂量相关，为药理作用增强所致可预测，发生率高而死亡率低。B型：与剂量不相关，与正常药理作用无关的异常反应，难预测、发生率低而死亡率高。ADR分类抗肿瘤药物发生不良反应的原因1药物是把双刃剑，任何药物具有治疗（预防）作用的同时均有可能发生不良反应或事件1、绝大多数抗肿瘤药因缺乏选择性，在杀伤和损害肿瘤细胞的同时，对正常组织细胞（骨髓、胃肠道上皮、毛囊、生殖细胞）亦产生毒性作用，可出现全身性毒性及免疫抑制作用，在化疗期间出现或多或少的毒副反应，给患者带来诸多不适和痛苦，严重毒性反应不可逆，可导致死亡。2、抗肿瘤药物的种类很多，由于每一种药物的药理作用不同，它们的不良反应也是多种多样的，对体内不同的系统和器官造成不同的影响，因而也有着不同的临床表现。抗肿瘤药物发生不良反应的原因2抗肿瘤药物ADR防治关键注重全程管理●了解和掌握抗肿瘤药物常见的尤其是严重的不良反应；●有针对性地为肿瘤患者选择适宜的化疗方案；●尤其是在联合化疗时选用毒性不重复和互不交叉耐药的药物联合应用；●既可以增加疗效，也可以减少药物的不良反应；●重视新的、严重的ADR监测、分享提高控、防能力。如：近年来分子靶向治疗中的不良反应，靶向药物“新的ADR不时有报道，针对不良反应的教育和认识是必需的（不仅包括患者，也包括医生），针对不良反应，适当的“治疗措施”可获得最大临床益处，不会导致治疗中断或推迟。全程管理：●治疗前应评估危险因素、合并疾病，耐心进行患者教育，积极治疗合并症；●治疗中应监测胃肠道反应、皮肤反应、心血管不良事件、肝肾毒性、神经系统毒性、血液系统毒性、营养状态，合理剂量调整，关注合并用药，注意甲状腺功能；●治疗后应随访血液系统及生殖系统的长期毒性。一、骨髓抑制：●绝大多数抗肿瘤药物对造血系统都有不同程度的毒性作用。●骨髓中各种血细胞对化疗药的敏感性决定于它们半衰期的长短：白细胞的半衰期仅6h；血小板的半衰期为5～7d，较易引起减少；红细胞的半衰期长达120d。抗肿瘤药物常见不良反应及防治●一般损伤DNA的药物对骨髓的抑制作用较强，抑制RNA合成的药物次之，影响蛋白质合成的药物对骨髓的抑制作用较小。●骨髓抑制毒性代表药物，较明显的药物有蒽环类药物、氮芥、甲氨蝶呤、丝裂霉素、替尼泊苷、长春地辛、拓扑替康、多西他赛、紫杉醇、健择、顺铂、卡铂、环磷酰胺、异环磷酰胺、诺维本、开普拓等。●靶向治疗药物也可引起粒细胞、血小板减少，如舒尼替尼（12%，8%），索拉非尼（5%，1%）。骨髓抑制防治：目前对抗肿瘤药引起的骨髓抑制尚无很有效的防治方法。临床观察很重要，化疗前后查白细胞总数和粒细胞计数，每周至少检查1次白细胞和血小板，当白细胞低于3×109/L、血小板低于50×109/L时应暂停治疗，并适当隔离、避免感染及注意出血情况，若有出血倾向，应及时输新鲜血。1、对粒细胞减少发热性粒细胞缺乏患者，应立即收治病人作感染检查及药敏试验，立即广谱三代头孢经验用药。药物治疗方面，近年来使用集落刺激因子，可提高外周血中粒细胞数，使化疗间歇期缩短至2周左右。目前使用的各种集落刺激因子有生白能、非格司亭、促红细胞生成素等，使用方法视具体情况而定，一般不与化疗药同用。如非格司享（G－CSF）的用法：当白细胞低于3.0×109/L时，50μg/d，连用3－5d；白细胞在1.0×109－1.99×109/L时，100μg/d，连用5－7d；白细胞＜1.0×109/L时，250μg/d，连用5－7。应用3d后，白细胞明显上升，且在短时间内使白细胞恢复正常，可防止感染，保证下一周期化疗如期进行。对使用发热性粒细胞缺乏发生率20%的化疗方案时，宜预防使用G-CSF，如TAC（多西他赛、多柔比星、环磷酰胺）。2、血小板减少●化疗药物引起的血小板减少多为抑制性。●密切注意出血倾向，防止出血发生●避免使用抗凝血药●应用具升高血小板药物，如血小板生成素（TPO）、白介素Ⅱ等。●血小板减少和骨髓巨核细胞缺乏时，白介素Ⅱ无效，可用TPO、白介素-3和干细胞因子（SCF）二、消化道不良反应1、临床主要表现：恶心、呕吐、厌食、急性胃炎、腹泻、便秘等，严重时出现胃肠道出血、肠梗阻、肠坏死，还有不同程度的肝损伤。致吐作用机制较为复杂，致吐作用也有分级：明显致吐的药物（致吐率90％～100％）：顺铂、氮芥等。较强致吐（致吐率60％～90％）：环磷酰胺、阿霉素、卡铂、亚硝脲类等。中度致吐（致吐率30％～60％）：异环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、表阿霉素、丝裂霉素、长春地辛等。弱致吐（致吐率6％～30％）：博莱霉素、长春新碱等。2、恶心、呕吐的防治：接受高度致吐化疗药物者，应联合应用地塞米松20mg和5－HT3受体拮抗剂昂丹司琼32mg或格拉司琼10μg/kg静脉注射；接受中度致吐化疗药者，可采用昂丹司琼8－24mg或格拉斯琼10μg/kg加地塞米松20mg静脉注射，疗效好，但价格贵，多数患者可用的较经济的方案是甲氧氯普胺（灭吐灵）3mg/kg静脉注射，每日4次，2d后，改用灭吐灵40mg口服，每日4次，并加用地塞米松20mg静脉注射。接受轻度致吐药者，可口服氯丙嗪10－20mg或甲哌氯丙嗪10－20mg。三、过敏反应1、临床主要表现：皮疹、血管性水肿、呼吸困难、低血压、过敏性休克等。引起变态反应的常见药物有：门冬酰胺酶、平阳霉素、博莱霉素、紫杉醇、蒽环类药物、鬼臼毒类药物等。2、过敏反应分级分级定义1荨麻疹范围6cm的局限性反应2全身性反应荨麻疹多发、广布，每处6cm或重度局限性反应荨麻疹范围6cm3严重支气管痉挛、呼吸困难、胸部紧迫感、寒战、心动过速、不安、血清病4过敏严重低血压、休克或任何上述症状低血压和休克3、过敏反应的防治：①使用中应有护士监护，白天给药为宜②预防性使用抗过敏药物如应用紫杉醇，给药前：●12和6小时分别给予地塞米松20mg口服●给药前30分钟苯海拉明50mg肌注●给药前30分钟西咪替丁300mg静脉推注③治疗：1、2级：抗组胺药或糖皮质激素处理2、3级：肾上腺素、甲泼尼龙、抗组胺药抢救处理四、神经系统反应1、临床主要表现：外周神经包括肢体麻木和感觉异常、可逆性末梢神经炎、深腱反应消失、下肢无力。中枢神经包括短暂语言障碍、意识混乱、昏睡、罕见惊厥和意识丧失。植物神经包括小肠麻痹引起的便秘、腹胀。听神经包括耳鸣、耳聋、头晕，严重者有高频听力丧失。引起神经系统毒性的常见药物有：紫杉醇、异环磷酰胺、丙卡巴肼、长春新碱、铂类等，且神经毒性多与药物剂量相关。2、神经毒性的防治：临床上对抗肿瘤药的毒副反应常采用积极的预防措施及发生后的对症处理，减少剂量直至停药仍作为处理的一般原则。近年来发现许多药物可预防抗肿瘤药物引起的神经毒性。常用的药物有维生素B1、维生素B12、亚甲兰或兰斯纳（Nesna），可预防异环磷酰胺的神经毒性；神经毒性调节剂安福汀及生物调节剂干扰素-α、干扰素-γ、非格司亭等，具有降低、延迟和预防顺铂引起的神经毒性；神经生长因子可减少或逆转紫杉醇的神经毒性。对周围神经病变者，给予维生素B1和维生素B12等营养神经的药物，对症处理，积极治疗，都能收到一定疗效。如氨茶碱治疗氯甲喋呤引起的神经毒性，静脉滴注，剂量2.5mg/kg。五、心血管系统不良反应1、临床主要表现：心电图改变、心律失常、非特异性ST－T异常，少数患者可出现延迟性进行性心肌病变。蒽环类药物心脏毒性反应较为突出。蒽环类药物的心脏毒性表现为两种类型:(1)急性:用药后数小时或数天之内即可发生,主要表现为窦性心动过速、心律失常、传导阻滞、心电图ST段下移、T波低平等,这类毒性与药物剂量无关,多可恢复;(2)慢性毒性:与药物的累积总量有关,一般在末次用药后数月或数年出现,以充血性心肌病为主要表现,症状包括:心动过速、心律失常、呼吸困难、心脏扩大等。药物的累积剂量是导致心脏毒性的重要因素。研究表明,当多柔比星累积剂量为700mg/m2时,诱发心脏毒性的概率为18%,累积剂量为550mg/m2时概率为7%,累积剂量400mg/m2时概率为3%。心脏毒性较小的表柔比星在累积剂量达900mg/m2时,引发心脏毒性的概率是4%。其他引起心脏毒性的药物有异环磷酰胺、顺铂、氟尿嘧啶、紫杉醇、长春碱,靶向药物曲妥珠单抗有明显的心脏毒性,单用此药发生心功不全者占20%,而与蒽环类抗肿瘤药物和环磷酰胺合用时毒性更强。2、心血管毒性的防治：对抗肿瘤药引起的迟发性心脏毒性的治疗、预防药物，主要有自由基清除剂，如辅酶Q10、维生素C、维生素E及锌离子鳌合剂右丙亚胺，有一定预防阿霉素等抗肿瘤药心脏毒性的作用。辅酶Q10是细胞代谢剂和细胞呼吸剂，还具有重要抗氧化和非特异性免疫增强作用，能促进氧化磷酸化反应，保护生物膜结构完整。用法为每次口服10－15mg，每日3次，2－4周为1个疗程，适当增大剂量、延长疗程可提高疗效。六、呼吸系统不良反应1、临床主要表现：肺毒性包括间质性肺炎、肺水肿、肺纤维化、急性呼吸衰竭等。●急性型可发生在治疗期间的任何剂量之间，初期发生干咳，X线检查阴性，几天到几周X线显示快速进行性改变，血氧值降低而需要给氧。急性肺毒性作用不可逆。●慢性型主要与剂量有关，开始时患者出现干咳但不发热，当X线显示进行弥漫性浸润性改变时，应进行肺活检并停止治疗。●主要药物有博莱霉素、卡莫司汀、丝裂霉素、甲氨蝶呤、吉非替尼等。2、呼吸系统毒性的防治：最好的办法是预防和控制药物的累积剂量，一旦发现肺毒性，首要是停药并给予对症处理，包括吸氧皮质激素，必要时予以抗菌药物。如博来霉素累积用量不宜超过300mg；高龄（70岁）、慢性肺部疾病、肺功能不良、行肺/纵膈放疗均应慎用或不用。卡莫司汀剂量累积达1200-1500mg/㎡，大多有肺部症状；1500mg/㎡，50%有明确毒性。七、肝脏毒性反应1、临床表现许多抗肿瘤药均能不同程度的引起肝脏损害影响肝脏功能。肝脏的毒性反应主要为肝细胞功能障碍、静脉阻塞性肝病和慢性肝纤维化。(1)肝细胞功能障碍：药物或其代谢产物直接作用引起,多为一过性的转氨酶升高,如病情进展可产生脂肪浸润和胆汁淤积。导致肝细胞损伤的药物有甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥、巯嘌呤、阿糖胞苷、依托泊苷、长春新碱、L-ASP等；(2)静脉阻塞性肝病：是由于肝静脉内皮细胞受损所致,表现为转氨酶显著升高、腹水、肝肿大等。可致肝静脉阻塞的药物有氮烯咪胺、硫嘌呤、长春新碱等；(3)慢性肝纤维化：抗肿瘤药长期应用时可引起肝纤维化。2、肝脏毒性防治化疗期间应严密监测肝功能同时给予保护肝脏的药可减轻抗肿瘤药物对肝脏的损害:抗氧化剂如硫普罗宁、还原型谷胱甘肽;内源性保护因子如腺苷蛋氨酸、辅酶A、果糖二磷酸钠、三磷酸腺苷、肌苷;其他保肝药还有水飞蓟素、葡醛内酯、联苯双酯、甘草酸二铵、复方甘草甜素、复合维生素B等。八、泌尿系统不良反应1、临床主要表现：肾损害包括肾功能异常，血清肌酐升高或蛋白尿，甚至少尿、无尿，急性肾功能衰竭。化学性膀胱炎包括尿频、尿急、尿痛及血尿、膀胱纤维化。代表性药物为顺铂，可致肾小管上皮坏死，急性肾衰。甲氨喋呤易在正常的酸性尿液中形成结晶，引起尿路梗阻和肾小管损伤，（异）环磷酰胺、喜树碱等主要是膀胱刺激引起出血性膀胱炎，重者为血尿。2、泌尿系统毒性反应防治：●对抗肿瘤药引起的泌尿系统毒性反应，除一般处理外，如顺铂主要为充分水化利尿；采用联合化疗，减少单药剂量；甲氨喋呤即大量补液和碱化尿液；环磷酰胺用药时即应大量摄取水分等。●现发现氨福汀（Amifostine）有明显的保护作用。它不仅能保护肾脏，对神经、耳及骨髓亦有一定的保护作用；它是一种放射保护剂，亦能保护细胞毒抗肿瘤药引起的毒性。氨福汀是