细胞信号转导系统

1主要内容主要细胞信号转导途径二细胞信号转导研究在医学中的意义四细胞通讯的分子基础一细胞信号转导过程的基本规律三细胞信息转导系统2单细胞生物——直接作出反应多细胞生物——通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。外界环境变化时3几个容易混淆的概念细胞信号发放（cellsignaling）：细胞释放信号分子，将信息传递给其它细胞。细胞通讯（cellcommunication）：细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。细胞识别（cellrecognition）：细胞之间通过细胞表面的信息分子相互作用，引起细胞反应的现象。信号转导（signaltransduction）：指外界信号（如光、电、化学分子）作用于细胞表面受体，引起胞内信使的浓度变化，进而导致细胞应答反应的一系列过程。GenetranscriptionCellproliferationCellsurvivalCelldeathCelldifferentiationCellfunctionCellmotilityImmuneresponsesFUNCTIONSOFCELLCOMMUNICATION5细胞信号转导方式①通过相邻细胞的直接接触②通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能具有调节细胞生命活动的化学物质称为信息物质6信号转导的一般步骤特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应7第一节细胞通讯的分子基础受体四细胞间通讯方式一细胞信号转导的基本方式五化学信号的种类三细胞分泌化学信号的作用方式二一、细胞间通讯方式91011二、细胞分泌化学信号的作用方式细胞间隙连接131、细胞间信息物质定义是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称，又称作第一信使。三、化学信号的种类14蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等）氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等）类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）脂酸衍生物（如前列腺素）气体（如一氧化氮、一氧化碳）等化学性质151.神经递质又称突触分泌信号特点由神经元细胞分泌；（神经元突触前膜释放）通过突触间隙到达下一个神经细胞；作用时间较短。例如：乙酰胆碱、去甲肾上腺素等根据细胞的分泌方式162.内分泌激素又称内分泌信号特点由特殊分化的内分泌细胞分泌；通过血液循环到达靶细胞；大多数作用时间较长。例如胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等根据细胞的分泌方式按内分泌激素的化学组成分为含氮激素如肾上腺素、甲状腺素、促甲状腺激素、胰高血糖素、胰岛素、生长激素等类固醇激素如性激素、皮质醇、醛固酮等按激素受体的分布部位胞内受体激素:甲状腺素、类固醇激素胞膜受体激素:除甲状腺素外其他的含氮激素193.局部化学介质又称旁分泌信号特点由体内某些普通细胞分泌；不进入血循环，通过扩散作用到达附近的靶细胞；一般作用时间较短。例如生长因子、前列腺素等。204.气体信号例如*NO合酶（NOS）通过氧化L-精氨酸的胍基而产生NO*血红素单加氧酶氧化血红素产生的CO212、细胞内信息物质定义第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。无机离子：如Ca2+脂类衍生物：如DAG、Cer糖类衍生物：如IP3核苷酸：如cAMP、cGMP信号蛋白分子组成（三磷酸肌醇）22※第三信使负责细胞核内外信息传递的物质，又称为DNA结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。如立早基因的编码蛋白质。在细胞内传递信息的小分子物质，如：Ca2+、DAG（二酰甘油）、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等。※第二信使23四、受体受体（receptor）是指存在于靶细胞膜上或细胞内能特异识别与结合生物活性分子（配体），进而引起靶细胞生物学效应的分子。绝大部分受体为蛋白质，少数为糖脂。能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称配体（ligand）。1.受体概念及基本特性24受体的生物学功能有三个方面：①识别与结合；②信号转导；③产生相应的生物学效应。2.受体的功能251）高度的亲和力（highaffinity）：2）高度的特异性（highspecificity）：3）可逆性（reversibility）：4）可饱和性（saturability）：5）特定的作用模式：3.受体的性质264.受体的分类27胞内受体（intracellularreceptor）位于细胞液或细胞核内，通常为单纯蛋白质。某些激素进入细胞后，能与特异性的胞内受体结合形成活性复合物，作用于染色体DNA，调节基因表达，从而影响细胞的物质代谢和生理活动。1)胞内受体28胞内受体主要包括：⑴类固醇激素受体：如糖皮质激素受体（GR）、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、雄激素受体（AR）、盐皮质激素受体（MR）；⑵维生素D3受体（VDR）；⑶甲状腺激素受体（TR）。29胞内受体通常为单体蛋白，含400~1000个氨基酸残基，分为四个功能区域：雄激素受体的配体结合域（Ligand-BindingDomain，LBD）和睾酮，pdbID:2AM9两种亚型的人类雄激素受体（AR-A和受体-B）的结构域条带上的数字是指从N-端（左）开始的C-末端（右）的氨基酸残基。NTD=N末端结构域，DBD=DNA结合域，LBD=配体结合域。AF=激活功能。33342)细胞表面受体存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：离子通道受体、G蛋白偶联受体、单跨膜α螺旋受体和具有鸟嘌呤环化酶活性的受体。35根据受体的分子结构可将膜受体分为：作用：参与电兴奋性细胞间的突触信号快速传递特点：受体本身构成离子通道举例：N型乙酰胆碱，γ-氨基丁酸受体（1）离子通道性受体36烟碱样乙酰胆碱受体的分子结构37G蛋白偶联受体（G-proteincoupledreceptor,GPCR）又称蛇型受体。此型受体通常由单一的多肽链或均一的亚基组成，其肽链可分为细胞外区、跨膜区、细胞内区三个区。（2）G蛋白偶联受体：38G蛋白偶联受体的分子结构接受信号1345672和G蛋白结合图17-539G蛋白（guanylatebindingprotein）即鸟苷酸调节蛋白，是一类位于细胞膜胞液面的外周蛋白，通常由、和三种亚基构成的异三聚体。有两种构象：非活化型；活化型其中，亚基可与GTP或GDP结合，并具有GTPase活性。G蛋白的分子结构40两种G蛋白的活性型和非活性型的互变RＲHACγαβGDPGTPβγ腺苷酸环化酶ACATPcAMP42信息传递过程中的Ｇ蛋白4344（3）单个跨膜螺旋受体此型受体一般是由均一性的多肽链构成的单体或寡聚体。每个单体或亚基的跨膜-螺旋区只有一个，通常由22~26个氨基酸残基构成，具高度疏水性。受体的细胞膜外区较大，配体即结合于此区域。45受体的细胞膜内区可分为近膜区和酪氨酸蛋白激酶区，位于C末端，包括ATP结合和底物结合两个功能区。此型受体的主要功能与细胞生长及有丝分裂的调控有关。46含TPK(酪氨酸蛋白激酶)结构域的受体47⑵非酪氨酸蛋白激酶受体型⑴酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）48与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体insulingrowthfactorreceptor,IGF-R表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGF-R)。酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）单个跨膜螺旋受体的类型49自身磷酸化(autophosphorylation)当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体(catalyticreceptor)大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(tyrosineproteinkinase,TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关50*受体跨膜区由22～26个氨基酸残基构成一个α-螺旋，高度疏水。*胞外区为配体结合部位。*胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区（又称SH1,Scrhomology1domain，与Src的酪氨酸蛋白激酶区同源）位于C末端，包括ATP结合和底物结合两个功能区。受体结构51*该受体的下游常含有SH2结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合SH3结构域能与富含脯氨酸的肽段结合PH结构域(pleckstrinhomologydomain)识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与G蛋白的βγ复合物结合,还能与带电的磷脂结合52与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。非酪氨酸蛋白激酶受体型单个跨膜螺旋受体的类型53（4）具有鸟嘌呤环化酶活性的受体胞外胞内膜受体可溶性受体PKHGCGC具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构PKH：激酶样结构域GC：鸟苷酸环化酶结构域546.受体活性的调节机制磷酸化与脱磷酸化作用膜磷脂的代谢的影响酶促水解作用Ｇ蛋白的调节55第二节主要细胞信号转导途径及其作用机制细胞膜受体介导的信号转导一细胞内受体介导的信号转导二5657一、膜受体介导的信息传递–cAMP-蛋白激酶途径–Ca2+-依赖性蛋白激酶途径–cGMP-蛋白激酶途径–酪氨酸蛋白激酶途径–核因子途径–TGF-β途径58（一）cAMP-蛋白激酶Ａ途径组成胞外信息分子，受体，G蛋白，腺苷酸环化酶(adenylatecyclase，AC)，cAMP，蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)591.cAMP的合成与分解PPiATPACMg2+cAMP5´-AMP磷酸二酯酶H2OMg2+NOCH2OOHONNNNH2POOHcAMPNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOPOOHOPOOHOHATPNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOHAMP磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)腺苷酸环化酶(adenylatecyclase,AC)612．cAMP的作用机理R调节亚基C催化亚基目录62蛋白激酶(proteinkinase)与蛋白磷酸酶(proteinphosphatase)：磷酸化与去磷酸化蛋白激酶：分类：蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶；蛋白酪氨酸激酶；蛋白组赖/精氨酸激酶；蛋白半胱氨酸激酶；蛋白天冬/谷氨酸激酶重要：蛋白激酶A(proteinkinaseA,PKA)；蛋白激酶G(PKG)；蛋白激酶C(PKC)；钙调素依赖的蛋白激酶；蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase)；有丝分裂原激活的蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase,MAPK)633．PKA的作用⑴对代谢的调节作用通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。磷酸化酶激酶ｂ磷酸化酶激酶ａATP磷酸化酶ｂ磷酸化酶ａATPPPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPiPKA抑制物Ｉa抑制物ＩbATP磷蛋白磷酸酶PPi肾上腺素对糖原代谢的影响肾上腺素＋受体肾上腺素·受体复合物激活Ｇ蛋白激活ACATPcAMPPKA6566受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，称为cAMP应答元件(cAMPresponseelement,CRE)。可与cAMP应答元件结合蛋白(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而调节此基因的转录。(2)对基因表达的调节作用GsACATPcAMPCCRRCC蛋白磷酸化RR2cAMP2cAMPCREBNPiPiPi转录活化域DNA结合域细胞膜核膜ＣＣ结构基因ＣＲＥＢＣＲＥＢ细胞核PiPiＣＲＥＢPiＣＲＥＢPiＣＲＥDNA蛋白质69PKA对底物蛋白的磷酸化作用组蛋白失去对转录转录，促进的阻遏作用蛋白质的合成核蛋白体蛋白加速翻译促进蛋白质的合成细胞膜蛋白膜蛋白构象及改变膜对水及离子功能改变通道的通透性微管蛋白构象和功能改变影响细胞分泌心肌肌原