细胞信号转导异常与疾病

1病理生理学病理生理学（Pathophysiology）第十章细胞信号转导异常与疾病（Abnormalcellsignaltransductionanddisease）2人民卫生出版社病理生理学3第一节概述人民卫生出版社病理生理学概念cellsignaltransduction：细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能的过程。4人民卫生出版社病理生理学组成上游成分（受体识别）：受体或能接受信号的其他成分中游成分（信号传递）：细胞内信号转导通路下游成分（细胞内效应）：通路作用的终端效应器5人民卫生出版社病理生理学基本过程（一）信号的接受和转导1.细胞信号（1）按信号的性质分1）物理信号：光、电、机械、环境应激2）化学信号：A体液因子B气味因子C细胞的代谢产物D进入体内的药物、毒物6人民卫生出版社病理生理学基本过程（一）信号的接受和转导1.细胞信号（2）按信号引起的细胞生物效应分1）调节细胞增殖的信号2）促进细胞分化的信号3）促进细胞凋亡的信号4）调节细胞代谢、功能的信号5）诱发细胞应激反应的信号7人民卫生出版社病理生理学基本过程（一）信号的接受和转导2.细胞受体（1）膜受体占大多数（2）浆受体（3）核受体8人民卫生出版社病理生理学膜受体包括G蛋白偶联受体家族（GPCR）酪氨酸蛋白激酶型受体或受体酪氨酸激酶家族（RTK）细胞因子受体超家族丝/苏氨酸蛋白激酶型受体家族（PSTK）死亡受体家族离子通道型受体鸟苷酸环化酶受体黏附分子9人民卫生出版社病理生理学细胞信号转导过程是由细一系列信号转导蛋白的构象、活性或功能变化来实现的，信号转导蛋白通常具有活性和非活性形式，控制信号转导蛋白活性的方式有：通过配体调节通过G蛋白调节通过可逆磷酸化调节10人民卫生出版社病理生理学（二）信号对靶蛋白的调节信号转导通路对靶蛋白调节的最重要的方式是可逆性的磷酸化调节1.经可逆磷酸化快速调节效应蛋白活性2.经调控基因表达产生较为缓慢的生物效应11人民卫生出版社病理生理学（二）信号对靶蛋白的调节信号转导通路中激活的蛋白激酶（如PKA、PKC、MAPK家族成员等）或磷酸酶能通过对各种效应蛋白（如代谢酶、离子通道、离子泵、运输蛋白、骨架蛋白等）进行可逆的磷酸化修饰，快速调节它们的活性和功能，导致神经的兴奋和抑制、肌肉的收缩、离子的转运、代谢变化等效应12人民卫生出版社病理生理学（二）信号对靶蛋白的调节跨膜信号转导通路还可通过对转录因子的可逆磷酸化修饰调节转录因子的活性：（1）促进原存在于胞浆的转录因子（NF-кB等）的激活和核转位（2）增强核内转录因子（AP-1等）与DNA的结合能力（3）提高转录因子（CREB等）的转录活性，调节基因表达，进而调节细胞的增殖、分化和凋亡等13人民卫生出版社病理生理学受体与配体的分离受体的下调（受体数量↓）：膜受体的内化降解受体的减敏（受体亲和性↓）：膜受体的脱磷酸化（蛋白磷酸酶作用）G蛋白的失活：GTP酶的水解14人民卫生出版社病理生理学（三）信号的终止G蛋白偶联受体介导的信号转导途径G蛋白的概述概念：指可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族分类：①由α、β和γ亚单位组成的异三聚体②小分子G蛋白（只具有G蛋白α亚基的功能）15人民卫生出版社病理生理学结构G蛋白偶联受体（Gproteincouplingreceptors，GPCR）系7次跨膜受体。16人民卫生出版社病理生理学G蛋白的活性调控G蛋白通过与GTP结合（激活态）和GDP结合（失活态）状态的转换导致信号的转导或终止。17人民卫生出版社病理生理学G蛋白分子开关当G蛋白偶联受体被配体激活后，Gα上的GDP为GTP所取代，这是G蛋白激活的关键步骤。此时G蛋白解离成GTP-Gα和Gβγ两部分，它们可分别与效应蛋白作用，直接改变其功能，如离子通道的开闭；或通过产生第二信使影响细胞的反应。Gα上的GTP酶水解GTP，终止G蛋白介导的信号转导。此时，Gα与Gβγ又结合成无活性的三聚体。18人民卫生出版社病理生理学G蛋白的活性调控19人民卫生出版社病理生理学G蛋白的活性调控G蛋白循环示意图G蛋白活性调节示意图20人民卫生出版社病理生理学G蛋白的介导途径GDPγβACNEGTPαAdRATPcAMPGproteinmembrance（一）cAMP-蛋白激酶A途径（cAMP-PKA）21人民卫生出版社病理生理学cAMP对PKA的调节作用（一）cAMP-蛋白激酶A途径（cAMP-PKA）22人民卫生出版社病理生理学β-受体Gs→⊕AC→cAMP↑→⊕PKA→效应靶蛋白磷酸化↑IRG-受体↓转录因子磷酸化↑→靶基因转录↑AT-II受体а2-受体Gi→AC→cAMP↓→PKA→效应靶蛋白磷酸化↓M2-受体↓转录因子磷酸化↓→靶基因转录↓⊙⊙（一）cAMP-蛋白激酶A途径（cAMP-PKA）23人民卫生出版社病理生理学cAMP介导的PKA通路活化（抑制）作用（一）cAMP-蛋白激酶A途径（cAMP-PKA）24人民卫生出版社病理生理学（二）IP3-钙调蛋白激酶途径（IP3-CaMPK）25人民卫生出版社病理生理学AT-Ⅱ受体PIP2а1-受体Gqa→⊕PLCβ→ET-受体IP3→⊕肌浆网膜Ca2+通道SM释放Ca2+↑→与钙调蛋白结合→⊕钙调蛋白激酶(CaMPK)→效应靶蛋白磷酸化转录因子磷酸化→靶基因转录（三）DG-蛋白激酶C途径（DG-PKC）26人民卫生出版社病理生理学AT-Ⅱ受体PIP2а1-受体Gqa→⊕PLCβ→ET-受体DG→⊕细胞膜Ca2+通道Ca2+内流↑→⊕蛋白激酶C（PKC）→效应靶蛋白磷酸化↓转录因子磷酸化→靶基因转录酪氨酸蛋白激酶（Tyrosineproteinkinase，TPK）是一类能催化蛋白质酪氨酸磷酸化的蛋白激酶。共同结构特征是羧基端有典型的TPK结构和自身磷酸化位点。该酶可催化自身或底物的酪氨酸磷酸化，通过蛋白质磷酸化的级联反应传递信息，导致生物效应。TPK介导的信号转导分受体途径和非受体途经两大类。27人民卫生出版社病理生理学酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径（一）受体酪氨酸蛋白激酶（RPTK）途径经Ras蛋白激活丝裂原活化蛋白激酶途径（Ras-MAPK途径）经PLCγ激活蛋白激酶C途径（PLCγ-PKC途径）经磷脂酰肌醇3激酶激活蛋白激酶B途径（PI-3K-PKB途径）28人民卫生出版社病理生理学（一）受体酪氨酸蛋白激酶（RPTK）途径RPTK是由50多种受体组成的超家族，其共同的结构特征是单次跨膜受体，胞内区含有TPK。配体以生长因子为代表，主要有表皮生长因子（EGF）、血小板源生长因子（PDGF）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）等，与生长发育、分化、免疫、肿瘤等有密切关系。29人民卫生出版社病理生理学（一）受体酪氨酸蛋白激酶（RPTK）途径生长因子与受体结合，使受体发生二聚化后TPK激活，激活后可自身磷酸化，磷酸化的酪氨酸可被一类含有SH2区的蛋白质识别，通过级联反应向细胞内进行信号转导。30人民卫生出版社病理生理学（二）非受体酪氨酸蛋白激酶途径（Jak-STAT途径）非受体TPK信号转导途径指的是：膜受体本身无TPK活性，但膜受体的胞内区有与胞内TPK结合的位点。配体以细胞因子为代表，包括白介素(IL)、干扰素(INF)、促红细胞生成素(EPO)及生长激素(GH)等，主要参与免疫、造血和生长的调节。31人民卫生出版社病理生理学（二）非受体酪氨酸蛋白激酶途径（Jak-STAT途径）非受体TPK的调节机制差异较大，JAK激酶是起重要作用的非受体酪氨酸蛋白激酶之一。JAK激酶家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。以下以生长激素,干扰素为例说明信号转导途径：32人民卫生出版社病理生理学（二）非受体酪氨酸蛋白激酶途径（Jak-STAT途径）33人民卫生出版社病理生理学GH+R→受体二聚化→⊕JAK→STAT中酪氨酸磷酸化→STAT二聚化并入核→与靶基因DNA上游的相应序列结合→靶基因转录信号转导和转录激活因子（STAT）signaltransducerandactivatoroftranscription（二）非受体酪氨酸蛋白激酶途径（Jak-STAT途径）34人民卫生出版社病理生理学生长激素受体信号转导通路（二）非受体酪氨酸蛋白激酶途径（Jak-STAT途径）35人民卫生出版社病理生理学IFNγ→receptor（细胞膜）Jak→STAT（细胞质）↓与DNA启动子活化序列结合（细胞核）↓靶基因表达36人民卫生出版社病理生理学丝/苏氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径TGFβ→Ser/ThrPKRⅡ→Ser/ThrPKRⅠ(PSTKⅡ)↘↙(PSTKⅠ)Smadprotein↓靶基因转录细胞膜细胞质细胞核37人民卫生出版社病理生理学丝/苏氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径配体与死亡受体结合，介导其形成三聚体，通过多种接头蛋白启动：1.激活凋亡蛋白酶（caspase）引发细胞凋亡通路2.激活核转录因子KB启动抑制细胞凋亡通路38人民卫生出版社病理生理学死亡受体介导的信号转导途径39人民卫生出版社病理生理学死亡受体介导的信号转导途径①激活caspases家族蛋白酶(凋亡酶),引发细胞凋亡通路②激活核转录因子KB(NF-KB),启动使细胞免于凋亡的通路membranceTRADDFADDDEDRIPTRAF2TNFα①②40人民卫生出版社病理生理学鸟苷酸环化酶介导的信号转导途径1.胞膜GC受体介导的信号转导途径ANPGTP离子通道排钠、利尿BNPcGMPPKGPDEGC血管舒张细胞膜41人民卫生出版社病理生理学鸟苷酸环化酶介导的信号转导途径2.胞质sGC受体介导的信号转导途径GTPAch→R→NOS→NO→sGC→↓←sGC←CO←HO←R←LPScGMP↓L-ArgPKGHeme内皮依赖性→调节血管紧张性←非内皮依赖性VECVSMCMC42人民卫生出版社病理生理学简言之GTP胞浆可溶性膜颗粒性NO--→⊕GC----→←---⊕GC←--R+细胞因子cGMP↑→⊕PKG↓靶蛋白磷酸化43人民卫生出版社病理生理学黏附分子介导的信号转导途径整合素介导的信号转导通路示意图概念：细胞内受体（胞浆内），本质上是配体调控的转录因子，在胞浆内启动信号转导并影响基因转录。类型：类固醇激素受体家族：糖皮质激素、盐皮质激素、性激素受体等。44人民卫生出版社病理生理学浆受体介导的信号转导途径45人民卫生出版社病理生理学作用机制46人民卫生出版社病理生理学作用机制R-HSP+配体→⊕R-配体+HSP受体二聚体→入核与HRE结合±靶基因转录糖皮质激素受体信号转导通路性激素受体信号转导通路概念：细胞内受体（胞核内），本质上是配体调控的转录因子，在核内启动信号转导并影响基因转录。类型：甲状腺素受体家族：甲状腺素、维生素D和维A酸受体等。47人民卫生出版社病理生理学核受体介导的信号转导途径48人民卫生出版社病理生理学结构49人民卫生出版社病理生理学作用机制近年来研究表明，不同信息分子、不同信号转导途径之间还存在交叉对话（相互调节），从而构成复杂的信号转导网络。50人民卫生出版社病理生理学核受体介导的信号转导途径配体入核+R-DNA→⊕R-配体+DNA与HRE结合→±靶基因转录51第三节细胞信号转导异常与疾病人民卫生出版社病理生理学疾病时细胞信号转导异常可涉及受体、胞内信号转导分子及转录因子等多个环节受体异常与疾病受体病（受体异常症）52人民卫生出版社病理生理学细胞信号转导异常与疾病概念：因受体的数量、结构或调节功能变化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。表现上调---受体数量增多下调---受体数量减少增敏---靶细胞对配体刺激的反应性增强或过度减敏---靶细胞对配体刺激的反应性减弱或消失53人民卫生出版社病理生理学细胞信号转导异常与疾病（一）遗传性受体病概念：由于编码受体的基因突变使受体缺失、减少