三叶因子临床实验诊断学的研究进展

@wjgnet.com世界华人消化杂志2010年9月18日;18(26):2794-2799ISSN1009-3079(print)ISSN2219-2859(online)文献综述REVIEW三叶因子临床实验诊断学的研究进展杜廷义,秦海春,刘俊,张云杜廷义,中国科学院昆明动物研究所动物模型与人类疾病机理重点实验室云南省第一人民医院检验科云南省昆明市650223杜廷义,中国科学院研究生院北京市100049秦海春,云南省第一人民医院消化科云南省昆明市650032刘俊,云南省第一人民医院肝胆科云南省昆明市650032张云,中国科学院昆明动物研究所动物模型与人类疾病机理重点实验室云南省昆明市650223国家基础研究973基金资助项目,No.2010CB529805国家基金委重点资助项目,No.30630014国家基金委面上资助项目,No.30570359中国科学院重要方向基金资助项目,No.KSCX2-YW-R-088作者贡献分布:此课题由张云设计;文献收集整理,论文撰写由杜廷义完成;论文的修正、校阅由秦海春与刘俊完成.通讯作者:张云,研究员,博士生导师,650223,云南省昆明市教场东路32号,中国科学院昆明动物研究所动物模型与人类疾病机理重点实验室[e-mail]电话:[phone]传真:[phone]收稿日期:2010-05-14修回日期:2010-07-13接受日期:2010-07-21在线出版日期:2010-09-18Trefoilfactor:implicationsforclinicallaboratorydiagnosticsTing-YiDu,Hai-ChunQin,JunLiu,YunZhangTing-YiDu,KeyLaboratoryofAnimalModelsandHu-manDiseaseMechanisms,KunmingInstituteofZoology,theChineseAcademyofSciences;DepartmentofClinicalLaboratoryMedicine,theFirstPeople’sHospitalofYunnanProvince,Kunming650223,YunnanProvince,ChinaTing-YiDu,GraduateSchooloftheChineseAcademyofSciences,Beijing100049,ChinaHai-ChunQin,DepartmentofGastroenterology,theFirstPeople’sHospitalofYunnanProvince,Kunming650032,YunnanProvince,ChinaJunLiu,DepartmentofHepatobiliarySurgery,theFirstPeople’sHospitalofYunnanProvince,Kunming650032,YunnanProvince,ChinaYunZhang,KeyLaboratoryofAnimalModelsandHumanDiseaseMechanisms,KunmingInstituteofZoology,theChineseAcademyofSciences,Kunming650223,YunnanProvince,ChinaSupportedby:theMajorStateBasicResearchDevelopmentProgramofChina(973Program),No.2010CB529805;Na-tionalNaturalScienceFoundationofChina,Nos.30630014,30570359;andtheKnowledgeInnovationProgramoftheChi-neseAcademyofSciences,No.KSCX2-YW-R-088Correspondenceto:YunZhang,KeyLaboratoryofAni-malModelsandHumanDiseaseMechanisms,KunmingInstituteofZoology,theChineseAcademyofSciences,32JiaochangEastRoad,Kunming650223,YunnanProvince,[e-mail]:2010-05-14Revised:2010-07-13Accepted:2010-07-21Publishedonline:2010-09-18AbstractTrefoilfactors(TFF),expressedphysiologicallyinthesecretorycellsofgastrointestinalmucosaandothermucosaltissues,composeauniquepeptidefamilywithimportantbiologicfunc-tions.Aberrantexpressionand/orcontinuedse-cretionofTFFmightexistconcurrentlywiththeprocessesofdigestivesysteminflammation,tu-mororotherrelatedpathologicalchanges.Pre-viouspathologicalstudieshaveshownthattheabnormalexpressionofTFFisassociatedwiththeprognosisofdigestivesystemdiseases.Theresultsobtainedfromgeneexpressionprofiling,tumorsecretomicsandbioinformaticanalysishavepositivelyconfirmedthatclinicaldetec-tionofTFFpeptidesormRNAshasanexcel-lentdiagnosticperformancetodetectdigestivesystemdiseases,especiallyforthemonitoringofrecurrenceormetastasisoftumorsandfortheestimationoftherapeuticefficacyandprogno-sis.Therefore,TFFisapotentialbiomarkerfordiagnosis,treatmentandprognosisofdigestivesystemdiseases.KeyWords:Trefoilfactor;Gastrointestinaldisease;Tumor;BiomarkerDuTY,QinHC,LiuJ,ZhangY.Trefoilfactor:implica-tionsforclinicallaboratorydiagnostics.ShijieHuarenXiaohuaZazhi2010;18(26):2794-2799摘要三叶因子(trefoilfactor,TFF)是一个具有重要功能的多肽家族,生理状态下表达于胃肠道黏膜组织及其他黏膜组织中的分泌细胞.当机体发生消化系统炎症、肿瘤等病理改变时,TFF会伴随病理过程而发生异常表达和/或持续分泌.肿瘤病理学研究资料表明TFF的异常表达与疾病预后相关,而从基因表达谱、肿瘤分泌蛋白谱、生物信息学等多种分析角度出发的研究结果,进一步肯定了TFF多肽检测和TFFmRNA检测在相关疾病的临床实验诊断,特别是在肿瘤复发、肿瘤转移的监测及疗效观察、预后判断等方面,具有良好的实验诊断效能.因此,对于相关疾病的实验诊断,TFF可能是一个潜在的生物学标志物.但其实际应用前景还需要更加充分的、前瞻性的临床研究资料来加以判断.®■背景资料三叶因子(TFF)是一类在结构上具有1个或多个三叶因子结构域,相对分子质量较小的蛋白质多肽家族,具有耐热、耐酸、耐酶消化的理化特性.在体内,TFF可通过膜受体激活相关信号通路,也可通过与其他蛋白质的结合而协同发挥作用,是一类具有重要生理病理功能的蛋白质.■同行评议者任建林,教授,厦门大学附属中山医院消化内科杜廷义,等.三叶因子临床实验诊断学的研究进展2795关键词:三叶因子;胃肠道疾病;肿瘤;生物学标志物杜廷义,秦海春,刘俊,张云.三叶因子临床实验诊断学的研究进展.世界华人消化杂志2010;18(26):2794-2799引言三叶因子(trefoilfactor,TFF)是一类在结构上具有1个或多个三叶因子结构域,相对分子质量较小的蛋白质多肽家族,具有耐热、耐酸、耐酶消化的理化特性.TFF在脊椎动物中具有广泛的物种分布,主要发现于两栖类和哺乳类.在进化上,TFF成员的序列结构具有高度的保守性.高度保守的氨基酸残基位点可能为其特征结构域的结构和功能所必需[1].在体内,TFF可通过膜受体激活相关信号通路,也可通过与其他蛋白质的结合而协同发挥作用,是一类具有重要生理病理功能的蛋白质[2,3].因此,TFF的研究进展及其临床应用一直受到了国内医学研究者的关注[4-7].本文重点介绍近年来,作为一个潜在的生物学标志物,TFF在消化系统疾病和肿瘤疾病的实验诊断学应用研究方面的进展.1TFF的生理病理表达人类TFF的编码基因以串联的方式,按顺序首尾相接集中排列于染色体21q22.3之上,基因的5'非编码区均非常相似并各自包含有几个共同的调节基序,提示TFF的表达可能存在协同调节机制[8].生理情况下,胃肠道是TFF的主要分布场所,同时在其他组织(如呼吸道黏膜、泌尿生殖道黏膜、眼睛、唾液腺、甲状腺、淋巴组织等)的分泌细胞中也广泛存在TFF的表达.一项包括人体20种正常组织在内的平行研究进一步表明,TFF1在胃和直肠中表达量最大,而TFF2仅在胃组织、TFF3仅在直肠组织中表达量最大.上述的最高表达量与在其他组织中的表达量比较,具有非常显著的差异.该研究同时表明,与TFF2仅局限于胃和胰腺组织不同,分子结构关系更为紧密的TFF1和TFF3显示出更为广泛的组织分布,并共定位于一系列的黏膜组织表面[9].而在胃肠道炎性疾病,以及肝脏疾病、胰腺炎等的病变组织中,TFF出现异常表达现象.这种异常一般表现为异位表达和/或表达量增加,其作用与黏膜修复和再生有关[10].TFF的异常表达还发现于多种实体肿瘤组织,在肿瘤病理过程中,TFF的表达受到雌激素、上皮细胞生长因子、上皮细胞生长因子受体、自分泌的生长激素、胰岛素样生长因子1以及成纤维细胞生长因子等关键调节分子的控制,调节机制的失衡会导致TFF的持续分泌,而持续分泌的TFF则进一步影响到包括肿瘤基因改变、肿瘤细胞的存活及增殖、迁移和侵袭、肿瘤转移和耐药等整个病理进程[11].这种伴随病理改变发生的异常表达和持续分泌,提示TFF可能是一个具有临床应用价值的生物学标志物.2TFF异常表达与胃肠道肿瘤的诊断及预后2002年,Yamachika等[12]的报道首次将TFF3表达情况与临床病理学诊断及患者预后相结合,该研究在追踪随访的基础上,对209例原发性胃癌患者的手术切除组织样本进行了TFF3免疫组织化学染色分析,其中55%的样本呈现出TFF3阳性表达.进一步的分析发现,在男性患者样本中,TFF3表达与病理分期、浸润生长及淋巴结转移的程度显著相关;不论病理分期情况如何,TFF3阳性患者的预后情况明显差于阴性患者.而在女性患者中,虽然TFF3阳性的比例较高,但未发现上述相关现象.该报道认为,针对原发性胃癌,TFF3可以是一个独立的预测指标,其阳性标志着患者的预后较差.男性的胃