药理学-治疗中枢神经系统退行性疾病药

第十四章治疗中枢神经系统退行性疾病药一类慢性、进行性中枢神经系统不同区域神经元退行性病变甚至缺失而产生疾病的总称。主要包括：帕金森病（Parkinson’sdisease,PD)阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)亨廷顿舞蹈病(Huntingtondisease,HD)肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis)中枢退行性疾病PD：慢性、进行性的中枢神经系统退行性疾病，多发生于老年。临床症状为进行性运动迟缓、静止性震颤、肌强直、姿势调节障碍，主要由锥体外系功能失控所致；便秘、睡眠、抑郁、严重伴随痴呆。分为原发性和继发性，（统称帕金森综合征）两类，后者可继发于脑动脉硬化、病毒性脑炎、脑外伤、衰老或化学和药物中毒等。帕金森病病理学特征：黑质的多巴胺能神经元缺失，路易小体、纹状体内神经末梢的退行性病变假说1：黑质-纹状体DA-Ach功能失衡；假说2：DA氧化－自由基学说。假说3：线粒体、炎症抗帕金森病药正常时黑质－纹状体有正常时两者处于动态平衡，参与调节机体运动机能:多巴胺对脊髓前角运动神经起抑制作用；胆碱对脊髓前角运动神经起兴奋作用。轻症:抗胆碱药和MAO-B（单胺氧化酶）抑制药；重症:L-dopa，无效者用DA-R激动药。抗帕金森病药｛多巴胺能神经元胆碱能神经元拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药左旋多巴(levodopa)是DA递质的前体物质：酪氨酸→L-多巴→DA左旋多巴(levodopa)口服给药①约1%透过血脑屏障进入中枢，被AADC（多巴脱羧酶）转化成DA，补充纹状体内DA不足，治疗PD。②其余被外周多巴脱羧酶脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障，只在外周发挥作用，引起严重不良反应。③若同时服用外周脱羧酶抑制剂卡比多巴，可使进入脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不良反应。左旋多巴(levodopa)临床应用1.治疗PD病起病初期疗效更显著。①起效慢，用药2~3周才出现体征改善；1~6个月获得最大疗效。②对轻症和年轻患者疗效较好，对重症和老年患者疗效较差。③对肌肉僵直和运动困难的疗效较肌肉震颤好，对痴呆症状不容易改善。左旋多巴(levodopa)临床应用2.治疗肝昏迷使肝昏迷患者从昏迷变为清醒，但不能改善肝功能，不能根治。左旋多巴(levodopa)不良反应：多因外周转变为多巴胺所致1.早期反应：胃肠道和心血管，几周逐渐消失2.胃肠道反应DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中D2R。D2R阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐。AADC抑制药卡比多巴亦可预防。左旋多巴(levodopa)不良反应：因外周转变为多巴胺所致3.心血管反应30％在治疗初期出现直立性低血压DA作用于交感神经反馈性抑制去甲肾上腺素释放；DA作用于动脉壁DAR，扩张管；DA作用于心脏βR，引起心绞痛和心率失常。左旋多巴(levodopa)3.长期反应•运动过多症：异常动作，手足、躯体、舌不自主运动，年轻：舞蹈。两年服用：90%；可用DA-R阻断药左旋千金藤啶碱治疗；•症状波动：服用1年以上，40％~80％出现症状波动：“开－关反应”。可用L-DA／AADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司来吉兰，少量多次服药等方法防治；•精神障碍；10％~15％出现精神错乱，梦幻、幻觉、幻视或抑郁症，可用氯氮平治疗。左旋多巴(levodopa)使用禁忌：不能突然停药、活动性消化道溃疡者慎用、闭角型青光眼、精神病患者禁用药物相互作用：维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，增强外周多巴脱羧酶的活性，使多巴胺生成增多，增强左旋多巴的外周副作用。L-Dopa降解抑制药•AADC（多巴脱羧酶）抑制药：卡比多巴（α－甲基多巴肼）：不能透过血脑屏障，抑外周AADC，比例为1：4或者1：10降低75%用量，减轻副作用苄丝肼：药理作用与卡比多巴类似。本品＋L-Dopa1:4L-Dopa降解抑制药•MAO-B选择性抑制药：MAO（单胺氧化酶）分为A与B。MAO-B分布黑质-纹状体，降解脑部的多巴胺。延长DA，减少L-DA用量，保护神经元司来吉兰（丙炔苯丙氨）：对肠道MAO-A无作用，能迅速进入脑内，抑制DA降解。•恩他卡朋、托卡朋：抑制COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶）。多巴胺受体激动药•溴隐亭：DA2受体激动药。激动黑质-纹状体通路DA2R；激动结节漏斗部DA2受体：减少催乳素和生长激素释放。临床应用与副作用:1.治疗PD，辅助左旋多巴控制不自主运动和过度开关现象。2.导致闭经或乳溢，垂体瘤多巴胺受体激动药罗匹尼罗：早期单用，或者合用普拉克索：D3受体亲和力高，抗氧化和保护线粒体，可改善抑郁吡贝地尔：激动剂，单用与合用不良反应：（5%）恶心、头晕、嗜睡，（10%）呕吐、消化不良，（7%）直立性低血压、由于左旋多巴的问世，抗胆碱药已经降为次要位置。然而，抗胆碱药对轻症患者、由于副作用或禁忌证不能耐受左旋多巴以及左旋多巴治疗无效的患者仍然有效。此外，抗胆碱药与左旋多巴合用时，可使半数以上的患者得到进一步改善。抗胆碱药对抗精神病药引起的帕金森综合征也有效。药物:苯海索、丙环定、苯扎托品等胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药代表药：苯海索（安坦）适应证：•轻症PD患者；•不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者；•治疗抗精神病药引起的PD综合征，脑炎或动脉硬化引起的震颤麻痹。不良反应：与阿托品相似。（口干、瞳孔放大、便秘）阿尔茨海默病•阿尔茨海默病：与年龄相关的神经退行性疾病，占老年痴呆的50%以上。临床表现：全面持久的智能减退，包括记忆力，计算力、抽象思维能力、语言功能，情感和行为异常，丧失工作能力和独立生活能力•AD病程3~20年，确诊后平均存活10年（经过治疗），先有精神死亡，继之肉体死亡。阿尔茨海默病DrAloisAlzheimer1907神经退行性疾病认知能力，记忆力减退，注意力下降确诊的AD病人一般能生存8年5％65岁；20％80岁WorldHealthOrganization(WHO),Dementia:APublicHealthPriority老龄化社会与AD阿尔茨海默病胆碱能神经元损伤兴奋性氨基酸毒性假说Aβ淀粉级联假说Tau蛋白过度磷酸化假说阿尔茨海默病目前FDA批准了五个药物多奈哌齐：口服，完全吸收，代谢经肾脏排出药理作用：乙酰胆碱酶可逆性竞争抑制剂，提高大脑皮质的Ach浓度临床：轻中度AD，改善认知功能。治疗重度AD（与美金刚合用），VD，PD，精神分裂不良反应：轻微，恶心，腹泻，失眠，头晕胆碱酯酶抑制药他克林（Tacrine)：可逆性胆碱酯酶抑制药。可促Ach释放、增N-R密度、加强神经-肌肉传递、抑制NMDA神经元毒性、抑MAO、促葡萄糖摄取等。可延缓病程1~12个月（注意肝毒性）。胆碱酯酶抑制药加兰他敏：竞争胆碱酯酶抑制药。轻中度。利斯的明：氨基甲酸类脑选择性胆碱酯酶抑制剂,通过延缓胆碱能神经元对释放的乙酰胆碱的降解,而促进胆碱能神经传导石杉碱甲（HuperzineA）：国内首创。强效、可逆性胆碱酯酶抑制药。抗氧化，保护神经元NMDA受体拮抗剂美金刚：口服，3-8小时高峰，经肾脏排出药理：第一个NMDA受体拮抗剂，阻断谷氨酸浓度导致的神经元损伤。低、中度结合，不妨碍生理功能。减少Aβ，抑制tau蛋白磷酸化，增加BDNF含量，用于中、重度AD，改善认知，起效较慢不良反应：眩晕，口干、不安。肝功能不良，意识紊乱，哺乳期禁用，肾脏不全禁用namzaric盐酸多奈哌齐+美金刚：2014年批准，优于单一用药优势：多靶点的策略盐酸多奈哌齐+美金刚：2014年批准，优于单一用药优势：多靶点的策略脑代谢激活药吡拉西坦（Piracetam）（脑复康、酰氨吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促进蛋白质和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放。用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、酒精药物或CO中毒引起的记忆障碍。改善微循环药物甲磺酸双氢麦角碱：α-R阻断药，扩管。•抑制交感兴奋，去除血管痉挛因子，改善脑循环和脑供氧。•脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、AD等。钙拮抗药尼莫地平（Nimodipine)•阻Ca2+进入细胞，抑制平滑肌收缩，解除血管痉挛，增加供血供氧，减少缺血性脑损伤，降低脑血管周围组织病变。•蛛网膜下腔出血和急性脑血管病恢复期。•缺血性神经元保护和VD。