当生物制剂对RA的效果下降时应该何去何从？

当生物制剂对RA的效果下降时应该何去何从？在一项研究中，研究人员发现，对一线抗TNF药物治疗应答不佳的类风湿性关节炎（RA）患者来说，如果换为非TNF生物制剂治疗的话，效果会非常好。“约有三分之一的RA患者对一线TNF抑制剂治疗应答不佳。现在对于我们来说，最大的问题是下一步如何去做。现在有9个靶向药物治疗，但却没有任何的研究比较一线TNF治疗失败后各种治疗方法的疗效”，法国斯特拉斯堡大学医院的Jacques-EricGottenberg博士表示。TNF或非TNF？研究人员纳入了292名RA患者，这些患者在一项多中心研究中经过抗TNF一线治疗20个月后出现应答不佳的现象。这是一项开放标签研究，半数患者接受第二种抗TNF药物治疗，其余患者给予非TNF药物治疗。参与的临床医生可选择两种以内的生物制剂，并决定是否进行联合治疗。在12周时，在接受非TNF机制药物治疗的患者中，按照欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的标准，应答佳和应答中等的患者比例为64.2%，而接受第二种TNF抑制剂的患者为47.8%(OR＝2.01,95%CI：1.23-3.32,P=0.005)，Gottenberg表示。EULAR应答佳和中度应答是根据患者目前28个关节的疾病活动度评分（DAS28）以及DAS28评分变化来计算。比如说，DAS28评分为3.2或更低的患者经过治疗后改善了1.2，就认为是应答佳，而DAS28评分为3.2-5.1，经过治疗后评分变化至少为1.2，就认为是中度应答。在24周时，接受非TNF靶向生物制剂治疗的患者中EULAR应答佳或中度应答的患者比例为69.7％，而接受第二种TNF抑制剂治疗的患者为47.8％（OR＝2.12,95%CI：1.31-3.46,P=0.003）。48周时，两组患者应答佳或中度应答的比例分别为60％和43.2％（OR＝1.97,95%CI1.21-3.24,P=0.007）。“这是第一个解决这种问题的试验，很明显，在任何时间点换用另一种机制的药物都要比使用第二种抗TNF药物要好”，研究人员说道。24周时，非TNF组的DAS28评分较低，与基线相比校正后的差异为-0.43(95%CI：-0.72至-0.14,P=0.004)。非TNF组和第二种TNF组疾病活动度低（DAS28评分低于3.2）的患者比例分别为44.6％和27.9％（OR2.09,95%CI1.27-3.43,P=0.004）。在48周时，病情得到缓解（DAS28评分低于2.6）的患者比例分别为26.9%和13.6%（OR=2.34,95%CI：1.24-4.39,P=0.009），Gottenberg说道。抗药物抗体的作用有哪些？“现在，最好是改用不同作用机制的药物，但作为医生来说，我们都想有一个简单的生物标记能帮助我们对患者进行分层，并帮助我们如何选择治疗方法”，他说。他的研究团队开展了第二项研究，考察使用单克隆抗体治疗的患者中为什么会有约四分之一的患者产生抗药物抗体，影响对第二种生物制剂的应答。“有的时候，人体的免疫系统可能会对抗治疗药物。这将导致身体产生抗药物抗体，从而使得治疗药物没有作用，甚至出现副作用”，Gottenberg解释道。“我们想看看患者体内存在抗药物抗体在随机接受第二种生物制剂治疗后是否有不同的应答。假设当你的体内有这种抗TNF的抗体，第一次抗TNF治疗失败有明确的免疫学原因，你的发病机制与TNF有关。因此，如果你换用第二种抗TNF治疗或许有效。反过来，如果你首次抗TNF治疗失败，但没有免疫学原因，这就意味着你的疾病并不是TNF引起的，这对于改变用药策略来说意义非凡”。在第二项研究中，他们在278名患者中检测出有32名患者存在抗药物抗体。在所有抗体阳性的患者中，首次抗TNF药物的血压水平非常低或难以检测，这可能是由于初始的抗TNF药物与抗体结合导致的。体内存在抗体的患者中，第二种抗TNF药物治疗的效果与非TNF靶向治疗之间没有显著差异，两治疗组患者6个月时的DAS28评分平均差异均为0.45(P=0.96)。但在没有抗药物抗体的患者中，接受第二种抗TNF治疗的患者与接受不同作用机制药物治疗的患者相比，6个月时的DAS28评分变化显著较低，两组评分的平均变化为-0.22和-0.36(P=0.003)。研究结果提示我们，进行抗药物抗体的评估或有助于指导我们在患者首次抗TNF治疗失败后选择第二种生物制剂。