临床诊断的研究与评价

诊断性研究证据的评价与应用陈世耀复旦大学临床流行病/循证医学中心复旦大学附属中山医院消化科/内镜诊疗中心临床医师的课题总结临床实践经验–临床流行病(临床科研设计、测量与评价)应用临床实践经验–循证医学(解决临床问题)临床流行病学的主要内容设计、测量、评价–有关病因和发病因素的研究–有关诊断试验的研究–有关预防和治疗措施效果的研究–有关预后估计的研究诊断试验的范畴各种实验室检查病史和体检获得的临床资料X线、B超、核素等影像学检查各种临床公认的诊断标准诊断试验评价的目的怎样进行诊断试验研究怎样阅读和评价有关诊断试验的文章临床和科研工作中怎样选择诊断试验–诊断疾病：灵敏度和特异度高–筛检无症状患者：简便、经济、安全易接受–疾病随访：重复性好,影响因素少–判定疾病的严重程度；估计疾病的临床过程及其预后；估计对治疗的反应；测定目前对治疗的实际反应Part1:诊断试验研究设计的方法(1)标准诊断方法的确定：黄金标准–病理学标准(组织活检和尸体解剖)–外科手术发现或特殊的影像诊断–长期临床随访结果–公认地综合临床诊断标准–金标准是相对的，选择应结合临床具体情况诊断试验研究设计的方法(2)研究对象的选择病例组应当包括该病的各种临床类型对照组应选确实无该病的其他病例，并且应包括易与该病相混淆的其他疾病诊断试验研究设计的方法(3)样本大小的计算样本大小ua2p(1-p)n=2灵敏度和特异度的95%可信区间p±Za/2√p(1-p)/n诊断试验研究设计的方法(4)列出评价诊断试验的四格表，计算各项诊断试验的评价指标Part2：评价诊断试验的指标(1)黄金标准–病理学标准(组织活检和尸体解剖)–外科手术发现或特殊的影像诊断–长期临床随访结果–公认地综合临床诊断标准–金标准是相对的，选择应结合临床具体情况诊断试验的四格表黄金标准病例组非病例组诊断阳性(真阳性)ab(假阳性)a+b试验阴性(假阴性)cd(真阴性)c+da+cb+da+b+c+d灵敏度=a/a+c阳性预测值=a/a+b特异度=d/b+d阴性预测值=d/c+d准确度=a+d/a+b+c+d患病率=a+c/a+b+c+d评价诊断试验的指标(2)灵敏度–灵敏度指病人组中经诊断试验查出阳性人数的比例(a/a+c)；–病人组中经诊断试验查出阴性人数的比例(c/a+c)即为假阴性率，又称漏诊率；–假阴性率＝1－灵敏度。是否阳性ab阴性cd评价诊断试验的指标(3)特异度–特异度指非病人组中经诊断试验查出阴性人数的比例(d/b+d)；–经诊断试验查出阳性人数的比例(b/b+d)即为假阳性率，又称误诊率；–假阳性率＝1－特异度。是否阳性ab阴性cd例1、CK试验诊断心肌梗死(灵敏度和特异度)心肌梗死组CK水平无心肌梗死组35480084400740001536001932001391(42%)2801118133240129(99%)119200121160030120530215(93%)80168131540114(88%)262088230130灵敏度和特异度的特点当试验方法和阳性标准固定时，每个诊断试验的灵敏度和特异度是恒定的。区分诊断试验正常和异常的临界点会影响灵敏度和特异度。灵敏度和特异度的应用(1)灵敏度高的试验适用于：–疾病漏诊可能会造成严重后果(AIDS)；–有几个假设诊断，为排除某病的诊断；–用于筛检无症状病人而该病的发病率又比较低，当试验结果呈阴性时，价值更大。是否阳性ab阴性cd灵敏度和特异度的应用(2)特异度高的试验适用于：–凡假阳性结果会导致病人精神和肉体上严重危害时；–要肯定诊断时，当试验结果呈阳性时，价值更大。是否阳性ab阴性cd评价诊断试验的各种指标(4)预测值：–阳性预测值指诊断试验阳性结果中真正患病的比例(a/a+b)–阴性预测值指诊断试验阴性结果中真正未患病的比例(d/c+d)是否阳性ab阴性cd例2、CK试验诊断心肌梗死(预测值)心肌梗死组CK水平无心肌梗死组35480084400740001536001932001391(42%)28011+PV=99%18133240129(99%)1-PV=48%19200121160030120530215(93%)80168+PV=93%131540114(88%)26-PV=88%2088230130预测值的特点灵敏度越高的试验，阴性预测值越高；特异度越高的试验，阳性预测值越高；患病率的高低对预测值的影响更大。例3、患病率对预测值的影响(1)监护病房CK诊断心梗(CK80=CK-)心梗无心梗CK+215(93%)16231+PV=93%CK-15114(88%)129-PV=88%Total230130360Pre=64%普通医院CK诊断心梗(CK80=CK-)心梗无心梗CK+215(93%)248463+PV=46%CK-151822(88%)1837-PV=99%Total23020702300Pre=10%例4、患病率对预测值的影响(2)AFP诊断肝癌，灵敏度＝80％，特异度＝90％一般人群肝癌非肝癌AFP+8999910007+PV=0.08%AFP-28999189993Total1099990100000Pre=10/10万例4、患病率对预测值的影响(3)AFP诊断肝癌，灵敏度＝80％，特异度＝90％HBsAg(+)人群肝癌非肝癌AFP+80999010070+PV=0.8%AFP-208991089930Total10099900100000Pre=100/10万例4、患病率对预测值的影响(4)AFP诊断肝癌，灵敏度＝80％，特异度＝90％HBsAg(+)＋年龄40岁人群肝癌非肝癌AFP+800990010700+PV=7.48%AFP-2008910089300Total100099000100000Pre=1000/10万例4、患病率对预测值的影响(5)AFP诊断肝癌，灵敏度＝80％，特异度＝90％HBsAg(+)＋年龄40岁＋肝硬化人群肝癌非肝癌AFP+8000900017000+PV=47.06%AFP-20008100083000Total1000090000100000Pre=10000/10万例5、阳性预测值的计算AFP诊断肝癌，灵敏度＝80％，特异度＝90％患病率＝10/10万人肝癌非肝癌AFP+8999910007+PV=0.08%AFP-28999189993Total1099990100000Pre=10/10万患病率×灵敏度+PV=患病率×灵敏度＋(1-患病率)(1－特异度)评价诊断试验的指标(5)受试者工作特性曲线(ReceiverOperatorCharacteristicCurve,ROC曲线)–ROC曲线是用真阳性率(灵敏度)和假阳性率(1-特异度)作图所得曲线；–表示灵敏度和特异度之间的关系。例1、CK试验诊断心肌梗死(灵敏度和特异度)心肌梗死组CK水平无心肌梗死组35480084400740001536001932001391(42%)2801118133240129(99%)119200121160030120530215(93%)80168131540114(88%)262088230130CK诊断心梗的ROC曲线假阳性率0%20%40%60%80%100%0%20%40%60%80%100%真阳性率（灵敏度）CK和EKG诊断心梗ROC曲线比较0%20%40%60%80%100%0%20%40%60%80%100%CPKEKG假阳性率真阳性率（灵敏度）ROC曲线的用途用来决定最佳临界点;比较两种或两种以上诊断试验的价值.评价诊断试验的指标(6)似然比(Likelihoodratio,LR)–试验阳性结果的似然比系真阳性率和假阳性率之比–试验阴性结果的似然比系假阴性率和真阴性率之比评价诊断试验的各种指标例6、监护病房CK诊断心梗(CK80=CK-)心梗无心梗CK+215(93.48%)16(12.31%)231+LR=7.6CK-15(6.52%)114(87.69%)129-LR=0.07Total230130360似然比的特点和应用比灵敏度和特异度更稳定，不受患病率的影响；用于估计疾病概率。基本概念疾病概率＝病人/(病人＋非病人)=a/a+b疾病比率＝病人/非病人=a/b验前比＝验前概率/(1-验前概率)=(a/a+b)/[1-a/(a+b)]=a/b验后比＝验前比×似然比=a/b×LR=a1/b1验后概率＝验后比/(1＋验后比)=(A/B)/(1+A/B)=A/A+B似然比应用举例例7：某患者女性45岁，胸痛就诊，患冠心病概率为多少？–文献资料，患病率1％–若患者有典型心绞痛，其似然比=100–验前比＝0.01/(1-0.01)＝0.01–验后比＝0.01×100＝1–验后概率＝1/(1+1)＝0.5＝50%–若患者心电图检查ST段压低2.2mm，其似然比＝11–验后比＝验前比×似然比＝1×11＝11–验后概率＝11/(1＋11)＝91％似然比的特点和应用比灵敏度和特异度更稳定，不受患病率的影响；用于估计疾病概率；更科学地描述诊断试验似然比的计算疾病非疾病试验+a(a/a+c)b(b/b+d)+LR=Sen/(1-Spe)试验-c(c/a+c)d(d/b+d)-LR=(1-Sen)/SpeTotala+cb+da+b+c+dSen=灵敏度；Spe=特异度，LR=似然比似然比的计算疾病非疾病试验+a(a/n1)b(b/n2)+LR=(a/n1)/(b/n2)试验+-c(c/n1)d(d/n2)+-LR=(c/n1)/(d/n2)试验-e(e/n1)f(f/n2)-LR=(e/n1)(f/n2)Totaln1=a+c+en2=b+d+fn1+n2=a+b+c+d+e+f似然比的计算铁蛋白诊断缺铁性贫血金标准骨髓活检铁蛋白缺铁例数(%)非缺铁例数(%)似然比=10050(6)1300(70)6/7045-9975(9)400(22)9/2235-4435(4)45(2)4/225-3460(7)50(3)7/315-2465(8)30(2)8/2=14530(65)20(1)65/1合计815(100)1845(100)似然比应用举例一18岁女性，其病史和外周血检查结果提示患缺铁性贫血可能性为20％。患者测定铁蛋白为40ug/ml。似然比应用举例铁蛋白缺铁例数(%)非缺铁例数(%)=10050(6)1300(70)45-9975(9)400(22)试验-35-4435(4)45(2)25-3460(7)50(3)15-2465(8)35％30(2)99％-LR=0.35/0.99试验+=14530(65)65％20(1)1％+LR=0.65/0.01合计815(100)1845(100)–验前概率＝20％，验前比＝0.2/(1-0.2)=1/4–验后比＝验前比×似然比＝1/4×0.35＝0.0875–验后概率＝0.0875/(1+0.0875)＝8％–结论：铁蛋白试验后，患者缺铁性贫血可能性减少似然比应用举例铁蛋白缺铁例数(%)非缺铁例数(%)=10050(6)1300(70)LR=6/7045-9975(9)400(22)LR=9/2235-4435(4)45(2)LR=4/225-3460(7)50(3)LR=7/315-2465(8)30(2)LR=8/2=14530(65)20(1)LR=65/1合计815(100)1845(100)–验前概率＝20％，验前比＝0.2/(1-0.2)=1/4–验后比＝验前比×似然比＝(1/4)×2＝0.50–验后概率＝0.5/(1+0.5)＝33％–结论：铁蛋白试验后，患者缺铁性贫血概率增加似然比应用举例例2.一小孩发热39.30C以上，并有上呼吸道感染症状，诊为病毒感染，但WBC计数为22000。问患者患隐匿性菌血症的概率？文献提供患隐匿性菌血症WBC资料：灵敏度特