从临床病例中看牛奶蛋白过敏的多面性

从临床病例中看：牛奶蛋白过敏的多面性常州市第一人民医院王永清CMA常见皮肤反映与CM相关的皮肤等反映6月龄。2月龄时吃CM并出现肠绞痛，每次CM后数分钟内，出现面部潮红、荨麻疹、手腕和脚踝处神经性水肿。2月龄，吃CM后4h，全身皮肤发红，HR193AlDhaheri,BMJCaseRep,2013病例:迁延泻，便带血丝•患儿，8周•饮食：配方奶粉喂养•症状：大便次数较多，大便带血丝，有粘液,胃口好，生长营养指标正常•首先考虑牛奶过敏•治疗：回避普通奶粉，食用AAF，三天后血便消失病例：进食后呕吐•患儿5月，配方奶喂养每次进食约20分钟后都会出现呕吐，呕吐严重时有咖啡色液体•体检:消瘦、身高明显落后•钡餐检查：胃食道反流治疗1：服用止酸剂无效治疗2：止酸剂+停普通配方奶，食用AAF后，呕吐止病例：腹泻，血样大便，伴贫血•4月女孩•母乳喂养•大便稀薄，一日6次，有时血丝，3月后血样大便，贫血•肠镜结肠多发溃疡，病理嗜酸细胞大于30个/HPE•停母乳，改纽康特，症状消失＜1岁,CMA最常见特征除AD外，主要表现为胃肠道疾病•包括食物蛋白诱导的小肠结肠炎便秘过敏性嗜酸性粒细胞性肠胃疾病GER吐血粘液血性腹泻慢性水样泻急、慢性胃炎ZahrMM,EgypJImmun,2014;21(1):27-31吞咽困难，呕血，黑便反刍，恶心/嗳气弓腰，心动过缓呃逆，SANDIFER’S综合征吸入，喉炎/喘鸣感染，声嘶腹泻，血便，鼻炎鼻粘膜充血，过敏症便秘，湿疹/皮炎血管性水肿，嘴唇水肿荨麻疹/搔痒易激惹肠绞痛拒食生长发育障碍呕吐反流缺铁性贫血呼吸暂停/婴儿猝死综合征喘息睡眠障碍胃食管返流牛奶蛋白过敏胃食管返流和牛奶蛋白过敏SalvatoreS,VandenplasY.Pediatrics2002;110:972-8416%-42%胃食管返流性疾病患儿会出现牛奶蛋白过敏的症状食物蛋白不耐受对反流性食管炎婴儿的影响19例CMPA/I婴儿（平均年龄5月）：9例食管炎、9例胃/十二指肠炎性AAF治疗3个月，2周内症状缓解激发试验：12/19不耐受普通婴儿奶粉牛奶蛋白过敏婴儿肠痉挛胃食管返流症食物过敏婴儿的胃食管返流性疾病、肠痉挛和便秘CMPA/I或食物过敏可能导致婴儿胃食管返流性疾病、肠痉挛和便秘这些疾病的婴儿常常对低敏奶粉或母亲饮食回避有反应需要进一步明确婴儿肠道食物过敏的机制和临床指标GER：婴幼儿呕吐常见原因GER原因：食道下端括约肌松弛（LESR)一过性LESR(TLESR)*胃顺应性下降气道阻塞TLESR重要原因：食物过敏及食物过敏所致胃肠道慢性炎症特应质婴儿，不同成分配方奶喂养，30min后测定食道下端压力：全蛋白奶组TLESR显著重于禁食及游离氨基酸配方喂养者*是GER中的主要病理生理基础食物过敏：致胃排空延长采用体表胃电描记法测定不同配方喂养的特应质及非特应质婴儿发现：特应质婴儿摄入全蛋白奶后10min即出现胃动力紊乱、胃蠕动快慢不一，导致婴儿过早出现饱腹感和胃排空延迟进食不同配方奶60min后：酪蛋白为主的配方奶：83%胃残留乳清蛋白水解配方奶：45%胃残留PID与CMA的临床表现MeloMK,ISRNPediatrics,2013,ID470286CMPA与乳糖不耐受的比较特应性皮炎荨麻疹结膜炎哮喘过敏性鼻炎食物过敏ALLERGY-ASYSTEMICDISEASE过敏性疾病是全身性疾病药物过敏过敏性疾病的自然进程（AtopicMarch）过敏性疾病不同年龄的患病率（丹麦）NissenSP,PediatrAllergImmunol,2013;24:549-5519致命和接近致命的食物过敏反应专利信息食品出现症状的时间（分钟）死亡分钟数1花生101802花生20953腰果203004鸡蛋301055腰果302406花生31207欧洲榛果58杏仁29牛奶510欧洲榛果111巴西果312牛奶213花生5*新英格兰医学杂志1992年8月6日八种主要过敏食物食物过敏自然史——牛奶——鸡蛋——花生,鱼，坚果…患病率年龄3yrs5yrs6months同一食物家族中交叉过敏的频率HoMHK,ClinicRevAllergImmunol,2014;46:225-40IgE介导的过敏交叉反应蛋白食物家族过敏≥1个成员风险（%，约）特点豆科5主要有花生、大豆、扁豆、羽扁豆、鹰嘴豆树生坚果（榛子、核桃、巴西坚果）35反应常严重鱼类50反应可严重贝类75反应可严重谷类20哺乳动物奶90牛奶与山羊或绵羊奶高交叉过敏（92%）；与马/驴奶低（4%）蔷薇科水果55同时三种水果反应的概率＜10%乳胶-食物35对个体，主要对乳胶、香蕉、猕猴桃、鳄梨反应KliegmanRM,NelsonTextbookofPediatrics,19ed,2011;823常见食物过敏及交叉反应的自然史食物通常过敏起始龄交叉反应通常缓解龄鸡蛋白6-24月其他禽/鸟蛋≥7岁（75%）牛奶6-12月山羊奶、绵羊奶、水牛奶≥5岁（76%）花生6-24月其他豆科、豌豆、扁豆；与树生坚果有共同反应持续（20%在5岁时缓解）树生坚果1-2岁其他树生坚果、花生共同反应持续（20%在7岁时缓解）鱼儿童后期及成人期其他鱼（与金枪鱼、箭鱼低交叉过敏）持续（儿童期获得者可缓解）甲壳类成人期其他贝类持续小麦6-24月其他含谷胶的谷物5岁（80%）大豆6-24月其他豆科2岁（67%）猕猴桃任意年龄香蕉、鳄梨、乳胶不明苹果、萝卜、桃儿童后期及成人期桦树花粉、其他水果、坚果不明KliegmanRM,NelsonTextbookofPediatrics,19ed,2011;821食物过敏交叉反应•同类食物交叉反应对牛奶过敏,对羊奶、马奶也可能过敏对鸡蛋过敏，对鸭蛋、鹅蛋也可能过敏•不同类食物交叉过敏对牛奶过敏，40%会对豆蛋白过敏（欧洲）因此，当婴儿发生食物过敏时，食物替代是不安全的不同食物发生过敏时年龄不同•对牛奶、鸡蛋、鱼的过敏主要发生于2岁前•对水果、豆类、蔬菜的过敏主要发生于2岁后食物过敏反应的种类速发型1hr中度发作1-24hr迟发型24hrsIGE介导机理不明T细胞介导非IGE介导快速发作延迟发作•小剂量即可触发•过敏反应较重•皮肤症状常见•典型症状在6-8小时后出现•胃肠道症状（GI）常见•能够耐受正常剂量•皮肤,GI或呼吸道症状食物过敏:症状急性过敏综合征!喘息哮喘咳嗽鼻炎湿疹搔痒皮疹荨麻疹水肿干燥腹泻直肠出血呕吐拒食生长发育迟缓反流便秘腹痛口腔过敏综合征咽/唇/舌水肿/搔痒牛奶过敏的认识过程•9000多年前，动物奶被引入人类饮食•有据可查的首先报道CM不良反应者是公元前370年时的希波克拉底，认为皮肤及胃肠道症状是CMA的主要表现•500年后，古希腊名医Galen提出了上述症状与CM间的因果关系•20世纪初，德文文献报道了摄入CM后腹泻、生长迟缓和过敏性休克•50余年前，开始对CM过敏原的研究牛奶过敏•King（1973）等一些学者开始牛乳过敏原的识别鉴定等研究，目前国际公认的过敏原：β－乳球蛋白、a－酪蛋白、牛血清白蛋白和α-乳白蛋白；•0~1岁内牛奶特异性IgE阳性率最高，3岁后逐渐降低•鸡蛋过敏的孩子（50%）同时可有牛奶过敏，与SIgE水平呈正相关•50%～80%牛奶过敏婴儿可出现吸入性过敏原过敏•牛奶过敏婴儿存在哮喘、湿疹、过敏性鼻炎等特应性疾病的发病风险最常为IgE识别:酪蛋白和β-乳球蛋白所有牛乳蛋白都是潜在的过敏原75%牛乳蛋白过敏的患者对几种蛋白都致敏lactoferrinimmunoglobulinsserumalbuminß-lactoglobulin-lactalbumin-casein-caseinß-casein-casein乳清蛋白酪蛋白牛乳乳清蛋白20%酪蛋白80%Wal,Ann.AllergyAsthmaImmunol.,2002牛乳蛋白过敏原牛奶蛋白包含36种以上的蛋白质牛奶蛋白过敏–蛋白过敏原主要成分大约的分布%酪蛋白82++乳清蛋白10ß-乳球蛋白*+++4a-乳球蛋白++1血清蛋白+主要过敏原过敏性不同年龄对牛奶蛋白过敏不全相同•婴幼儿：乳清蛋白、β-乳球蛋白、免疫球蛋白•大孩子：β-乳球蛋白、酪蛋白、Ⅰ-乳清蛋白•成人：酪蛋白CMPA/I是婴儿和低龄儿童最常见的食物不良反应5%-15%儿童存在着疑似CMPA/I的症状发病率实际为2%-3%（激发试验结果）牛奶蛋白过敏或不耐受（CMPA/I）发生率下列食品含牛奶蛋白•牛奶（新鲜/UHT)•酥油•牛奶饮料•酸奶•人造黄油•奶粉•鲜乳酪凝乳奶渣干酪奶油/人造奶油炼乳黄油冰激凌牛奶蛋白的隐蔽来源•酪蛋白•乳白蛋白•乳固体•水解酪蛋白•奶糖•奶蛋白•乳清硬颗粒•乳球蛋白•脱脂乳颗粒•乳清蛋白•乳糖•乳脂•水解的乳清蛋白•脱脂奶粉•修饰奶粉纯母乳喂养儿也会牛奶过敏原因宫内致敏(妈妈在孕期摄入大量牛奶，鸡蛋，有壳海鲜)哺乳期摄入大量牛奶，鸡蛋，有壳海鲜牛奶蛋白症状的介导机制如何判断宝宝是否有食物过敏排除细菌/病毒感染等原因后，出现以下五大表现-特应性皮炎-反复呕吐/持续腹泻-频繁咳嗽/气喘-生长缓慢-频繁哭吵牛奶过敏的三组反应•第1组（摄入后1h内发生）急性皮疹（口周红斑、面部神经性水肿、荨麻疹、湿疹处瘙痒），伴/不伴急性过敏症状。CM-IgE高滴度•第2组出现反应在摄入牛奶1-24h后，主要为胃肠道症状（呕吐、腹泻），无明显的IgE致敏表现•第3组症状出现于激发后24h-5d，表现为AD恶化、咳嗽、喘息和/或腹泻。合并AD者有程度不等的IgE致敏表现HoMHK,ClinicRevAllergImmunol,2014;46:225-40CMA：即刻及晚期反应CMA即刻发生的症状•即刻发生：进食牛奶后2h发生的症状•包括呼吸困难喷嚏、鼻痒、鼻塞眼痒/红湿疹唇、舌或面部肿胀，itchymouth腹泻呕吐皮疹、荨麻疹、发红或痒资料来源：美赞臣官网CMA迟发症状•进食后2h-2天发生•包括皮肤：皮疹、红/痒便秘肚子痛稀便或便次频繁绞痛样症状大便带血或粘液反流资料来源：美赞臣官网致敏食物引起的临床症状（n）致敏食物过敏性荨麻疹/湿疹胃肠道呼吸道休克血管水肿症状症状鸡蛋—20362—牛奶19171—鱼—57—1虾—49—1玉米—11——小麦—11——花生——2——杨珍，临床儿科杂志，2009；27:458CMA:越年幼，消化道症状越明显159例，2岁以下诊断方法•皮肤点刺试验-阴性预测值95%-阳性预测值50%•特异性IgE检测•皮肤斑贴试验（无标准化试剂）•食物回避试验•食物激发试验对皮肤点刺试验应用于食物过敏研究的正反两方面意见CaffarelliC,ItaJPediatr,2013;39:48sIgE水平及阳性提示价值变应原SPT阳性食物过敏虾鸡蛋牛奶鱼花生坚果玉米小麦90（12.5）69（9.58）49（6.81）29（4.03）11（1.53）10（1.39）10（1.39）7（0.97）12（1.67）42（5.83）20（2.78）9（1.25）2（0.28）—1（0.14）1（0.14）合计173（24.03）59（8.19）720例特应质儿童不同食物过敏发生率［n（%）］杨珍，临床儿科杂志，2009；27:458疑似CMPA患儿的临床评估病史发病年龄、临床表现、喂养史、辅食添加时间、食物或其他因素所致的相关症状、家族或个体特应性疾病史体格检查检查食物过敏的体征、与相关疾病鉴别筛查试验血清总IgE、嗜酸细胞、血清特异性IgE、SPT、斑贴试验、膳食回避试验诊断确定*必要行胃肠病学试验（内窥镜、组织学、炎性标记、胃肠动力）CananiRB,etal.Thediagnosisoffoodallergyinchildren.CurrOpinPediatr,2008；20:584-589食物回避——简易有效的诊断治疗二合一的方法怀疑牛奶过敏回避牛奶食品+游离氨基酸配方（2-4周）症状缓解症状未缓解初步诊断牛奶蛋白过敏儿科过敏专科医生牛奶过敏的治疗•母乳喂养者-降低母亲的过敏原负载