卡介苗知识介绍

第一节卡介苗一、疫苗名称通用名：皮内注射用卡介苗英文名：BCGvaccineforintradermalinjection俗称：卡介苗二、研发简史历史上用于预防结核病的疫苗种类繁多，有死疫苗、化学提取疫苗等，均因不同原因停止使用，目前广泛应用的是卡介苗（BCG）。1907年，法国巴斯德研究所的Calmette和Guerin将有毒力的牛型分枝杆菌（Mb）分离物在5%甘油胆汁马铃薯培养基上培养，历经13年，传230代后使致病力完全丧失，获得减毒株，于1921年研制成功BCG，并作为口服疫苗首次在婴儿中进行试验。1922~1928年，法国有5万多名儿童口服BCG。嗣后采用了其他新的接种方法，如皮内接种、多点针刺、划痕法。1923年以后在全世界广泛使用。1928年将这株细菌取名为卡介菌（bacilleCalmette-Guerin，BCG）用卡介菌制成的活苗称卡介苗（bacilleCalmette-Guerinvaccine）。1948年在巴黎召开了全球第一次卡介苗会议，会议正式确认了BCG预防结核病的效果。1974年，WHO将BCG接种纳入扩大免疫计划，全世界已有100多个国家推广使用，已接种超过30亿剂（每年约接种1亿儿童）。我国留法学者王良于1933年自法国引进菌株并在重庆筹办了我国第一个BCG实验室。1937年刘永纯开始在上海巴斯德研究院生产BCG。1948年，陈正仁、魏锡华、朱宗尧从丹麦血清疫苗研究所引进丹麦亚株823，在北京组建BCG实验室，从事疫苗毒种、生产工艺的研究，并进行大批量的疫苗生产。为便于农村、边远地区的使用，1985年国内全部推行上海生物制品研究所的种子批菌种D2PB320S2甲10株为生产疫苗株。我国于20世纪50年代初期已开始在全国推广BCG接种工作，1978年纳入儿童计划免疫，目前全国使用数已超过十亿人次。三、制品种类现行BCG疫苗株都是原牛分枝杆菌分离株的后代，几十年后一直在不同地区的实验室中进行增殖，与原始亲本株相比，表型和基因型均有差异，表明BCG在传代过程丢失了许多基因，产生各种显示表现型和基因型差别的新BCG菌株。为了防止偏离原BCG太远，自1956年以来，WHO已保存冻干种子批疫苗株。新疫苗株通过将杆菌在人工培养基上生长的种子批材料准备，生长6~9天后，收获培养物、过滤、浓缩，均匀化和稀释后，将产品冻干。重溶疫苗含有活菌和死菌。每剂活菌数和疫苗的生化组成随疫苗的菌株和生产方法有很大的不同。目前有许多BCG菌株可供使用，其中，国际参考菌株D1331（丹麦株）及F1173P2（法国株）的淋巴结反应在欧洲及北欧约为1%~2%。北京生物制品研究所于1983年将法国株传至FP45时所制液体卡介苗淋巴结肿大率高达11%、化脓率高达1.5%。1992年在陕西汉中召开的卡介苗选种工作会议上，确定全国统一使用丹麦II株菌种后，不良反应率比较稳定。局部淋巴结肿大率为3%一下，化脓率也大为减少。BCG在我国先后经历了3个剂型，6个品种，即口服液体BCG、皮上划痕BCG（包括液体、冻干及毛细管3种），皮内注射BCG（液体、冻干2种）。由于口服、液体、皮上划痕BCG或因服疫苗次数多（3次），或因有效期短、冷藏要求高，或因局部反应大，我国于1985年起，全国统一使用冻干皮内注射用BCG。其他剂型的BCG于1987年全部停止生产。四、储存与有效期1988年，WHO公布的修正条例中规定，冻干BCG应在8℃以下避光保存，其有效期自厂家发出之日起不应超过24个月。最终有效期，从收获菌种之日起不应超过4年。《中华人们共和国药典》（2005年版三部）（以下称《药典》）规定，应于2~8℃避光保存，有效期为1年。五、规格、剂量和用法（一）规格成品为白色粉末或疏松体。目前，每支5次人用剂量，含卡介苗0.25mg。每1mg卡介苗含菌数应不低于1.0*106CFU。（二）用法和剂量1.5次人用剂量BCG加入0.5ml所附稀释液，放置约1分钟，摇动使之完全溶解并充分混匀成均匀悬液。疫苗溶解后必须在30分钟内用完。2.用灭菌的1ml蓝芯注射器（25~26号针头）吸取摇匀的疫苗，上臂外侧三角肌中部略下处皮内注射0.1ml。本品严禁皮下或肌内注射。六、接种对象与免疫程序（一）接种对象WHO建议的接种对象为：①所有生活在结核病高发区的婴儿；②低发区与结核病接触高危婴儿；③暴露于多重耐药结核杆菌者。在结核病负担较重的国家，所有婴儿在出生后应尽快接种1剂BCG；对已经出现症状的HIV阳性婴幼儿或已知有其他免疫缺陷状况的婴幼儿，不应接种BCG。对HIV阳性且无临床症状者或先天性感染的HIV新生儿，应按照EPI要求接种BCG。如果婴儿出生不久即暴露于涂片阳性肺结核，则应在完成6个月的异烟肼预防性治疗后再接种BCG。在结核病负担较轻的国家，可仅选择那些已被确认对结核病高危的新生儿和婴儿以及皮试阳性且年龄较大的儿童接种BCG。在某些结核病负担较低的人群中，不再接种BCG，而代之以加强病例发现和督导早期治疗。通常不建议在成人中接种BCG，但对结核菌素纯蛋白衍生物（TB-PPD）或卡介苗纯蛋白衍生物（BCG-PPD）皮试呈阴性而又不可避免地会密切接触多重耐药结核（multidrugresistanttuberculosis，MDR-TB）患者的人，则可考虑接种BCG。1954年和1957年，我国卫生部发布的《接种卡介苗暂行办法》、《卡介苗接种工作方案》均规定，BCG接种适用于身体健康的2个月以内出生的新生婴儿及2个月以上、15岁以下的结核菌素实验阴性的儿童。1982年，卫生部下发的《卡介苗接种工作方案》中规定，BCG的接种对象为：①初种：以新生儿为主要接种对象，并应在出生后3个月（最迟不超过1年）接种，入伍新兵、大学新生、边远地区派出人员亦应列为对象。边远地区儿童青少年在进入城市前2~3个月应接种BCG。②复种：初种基础上，对小学一年级、初中一年级学生进行复种。视必要与可能，也可以根据结核病流行情况给其他年龄复种。③新开展BCG接种工作的地区，在集中力量做好新生儿接种工作的同时，也可进行15岁以下儿童的普种工作，并逐步开展按年龄的复种。1986年，卫生部下发的《关于实施新的儿童免疫程序的通知》规定，BCG在出生时接种，并于7岁复种1次，农村于12岁再复种1次。1997年，卫生部下发《关于停止卡介苗复种的通知》，决定取消原儿童免疫程序中队7岁、12岁（农村）儿童的复种要求，停止BCG复种工作，任何人群已进行初种的，不再进行复种。要求BCG初种尽可能在儿童出生后24小时内完成，达不到此要求的地区，应保证儿童在12月龄内尽可能早地获得BCG免疫。目前我国规定的接种对象为出生3个月以内的婴幼儿，或PPD实验（用5IU）阴性者3月龄以上的人群。（二）免疫程序BCG免疫政策各国差别很大，大致可分成4类：1.仅在出生时（或首次与公共医疗机构接触时）接种BCG，这是当今大多数国家的免疫政策，尤其是发展中国家。2.儿童期接种1剂BCG。3.复种/加强接种BCG。4.不常规接种BCG。WHO认为，在结核病发病率很低或继续下降的地区，当接种BCG与治疗患者的效率比发生根本逆转时，对一般人群则可停止接种，但对该地区高危对象仍应接种。以上不同的免疫程序，是不同国家根据当地的结核病类型和前景的地区差异、卫生体制的地区变化（经济、预防和医疗服务的相对重要性、人力）和当地历史制定的。各国在接种规划法定强制水平以及接种前是否需要（父母或监护人的）正式知情同意书方面也不同。在推荐国家普遍接种BCG的欧洲国家中，有29个国家实行强制性接种，其他7个国家实行自愿接种。（三）关于实施BCG免疫程序中的几个问题1.关于婴儿接种的时间选择目前WHO推荐出生时或首次接触卫生服务机构时接种BCG。理想接种时间是在出生时还是1~2个月后尚无定论。各国对初种年龄因地制宜。如丹麦为小学入学（7岁），挪威为小学毕业（15岁），英国则为成人。我国规定，刚出生的新生儿应及时接种。有人进行了出生3天内和出生后90天（±3天）不同时间内接种BCG的免疫效果研究，经结核菌素纯蛋白衍生物（PPD）实验复查，2组无差异，而接种后反应以出生后3个月较少。2.关于3月龄以上儿童接种BCG是否需要进行PPD试验目前《药典》规定BCG接种对象为出生3个月以内的婴儿或用5IUPPD试验阴性的儿童。对于3月龄以上的儿童接种BCG是否需先进行PPD试验各地做法不一，在卫生部下发的《规范》中也未明确要求必须先进行PPD试验，对阴性者再接种BCG。笔者认为，可不进行PPD试验直接接种BCG。（1）WHO结核病专家委员会多次建议，可不进行PPD试验直接接种BCG。（2）1982年7月25日，卫生部下发的《卡介苗接种工作方案》中指出“不作结核菌素试验直接接种卡介苗已被认为是安全的接种方法。各地可根据疫情情况，采用作结核菌素试验或不作结核菌素试验直接接种法。但在推行直接皮内接种法前必须要有个本地的试点经验。（3）国内外发表的一些有关接种BCG事故的报告中，如错把BCG作为结核菌素对儿童接种后的观察，未发现有严重不良反应发生。（4）如进行PPD实验后再接种BCG，势必增加接种成本，并因为部分受试者不来复查PPD试验结果，影响接种率。3.是否需要进行BCG复种目前尚无明确的证据证明，BCG复种可增加抗结核病的保护作用。WHO报道，6岁和14岁儿童进行BCG复种，结核病患者与对照组之间有1、2或3个BCG疤痕的青少年的百分率没有差异，提示复种没有效果。七、禁忌症1.免疫功能受损的人（有症状的HIV感染、已确认或疑似的先天性免疫缺陷、白血病、淋巴瘤或全身性恶性疾病）。2.正在接受免疫抑制治疗的患者（皮质激素、烷化剂、抗代谢药物、放疗）。3.早产、体重2500g、难产或有先天畸形的新生儿。4.患结核病、急性传染病、肾炎、心脏病者。5.患湿疹或其他皮肤病者。6.对疫苗中任一成分过敏者。7.妊娠期妇女。八、接种反应（一）一般反应皮内接种BCG后2~3天，接种处皮肤略有红肿，可隆起一凸痕，约30分钟后消失，为非特异性反应。接种后2~3周局部发生红肿、丘疹状浸润硬块，平均直径10mm左右，逐渐化成白色脓疱可自行破溃，8~12周后大部分愈合，痂脱落后可在局部留一永久性凹陷性瘢痕，此为特异性反应。一般整个过程持续2~3个月。少数人在接种后1~3个月内，接种侧腋下淋巴结（少数在锁骨上或对侧腋下淋巴结）可出现轻微肿大，但10mm，有时出现溃破化脓。我国使用皮内注射用BCG后，淋巴结反应有原来的肿大率0.18%~2.2%、化脓率0.1%~0.2%，下降为肿大率0.3%以下、化脓率几乎消失。BCG接种一般无全身反应。一般反应大多不需要处理。但要注意局部清洁，防止继发感染。为避免接触水货用手搔抓，可用干燥消毒纱布包扎。在脓疱或浅表溃疡可涂1%甲紫（龙胆紫），是其干燥结痂；有继发感染者，可在创面撒布消炎药粉，不要自行排脓或揭痂。（二）异常反应局部溃疡直径≥10mm并且≥12周不愈，或者腋下淋巴结肿大≥10mm，甚至出现化脓、破溃。淋巴结反应可分干酪型、脓肿型、窦道型3型。有时常伴有体温升高，大部分在37.8~38.5℃左右，少数在38.5℃以上，并有乏力、烦躁不安、食欲减退等症状。对单纯淋巴结肿大者可局部热敷，每日3~4次，每次10分钟。脓肿型可用无菌注射器将脓液抽出，并用5%异烟肼溶液冲洗，同时注入链霉素10~20mg，必要时隔7~10天重复抽脓冲洗。严禁热敷（因易致破溃）和切开引流（因不易收口）。如淋巴结已有破溃倾向时，应及时切开引流；如淋巴结已破溃时，应作扩创，排除豆渣样坏死组织，并以凡士林纱布蘸链霉素粉或异烟肼粉或碘仿甘油引流，并用5%异烟肼软膏或20%对氨基水杨酸软膏外敷，每2~3日换药1次，直至创口愈合为止。窦道型可用20%对氨基水杨酸软膏或5%异烟肼软膏局部涂敷，通常1~3个月可痊愈。同时口服抗结核药物。接种BCG及其罕见的一场反应有BCG骨髓炎、BCG全身播散症、过敏性休克、过敏性皮炎、过敏性紫癜等。九、使用注意事项1.目前我国使用的制剂仅为冻干皮内注射B