肾上腺素受体激动剂

第三章外周神经系统药物第三节肾上腺素受体激动剂简介拟肾上腺素药（Adrenergicdrugs）是一类使交感神经兴奋，产生肾上腺素样作用的药物由于化学结构均为胺类，而且部分药物又具有儿茶酚的结构，故又称为拟交感胺或儿茶酚胺大部分药物是通过兴奋肾上腺能受体而产生作用20世纪初发现肾上腺素的活性;1940年代，认识到去甲肾上腺素是交感神经系统末稍真正的神经递质。肾上腺素受体激动剂adrenergicreceptoragonists去甲肾上腺素的生物合成、代谢及作用肾上腺素受体激动剂生物合成与代谢去甲肾上腺素是肾上腺素能神经末梢所释放的主要递质，末梢内的含量约为细胞体内的3～300倍。去甲肾上腺素与肾上腺素能跟或受体可逆结合，激发生化级联反应，产生效应器细胞的生理效应。去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、多巴胺和肾上腺素的生物合成(S)-(-)-Tyrosine(L)(S)-(-)-Dopa(L)(R)-(-)-Norepinephrine(L)HOCOOHNH2HOHOCOOHNH2tyrosine-3-monooxygenase(tyrosinehydroxylase)aromaticL-aminoaciddecaoboxylaseHOHONH2dopamineb-hydroxylaseHOHOOHNH2phenylethanolamine-N-methyltransferaseHOHOOHHNCH3Dopamine(R)-(-)-Epinephrine(L)NE的代谢NH2HOHOOHCHOHOHOOHNH2HOCH3OOHCHOHOCH3OOHCH2OHHOHOOHCOOHHOHOOHCOOHHOCH3OOHCH2OHHOCH3OOHMAOCOMTMAOCOMTARADADARCOMTCOMTNorephephrine肾上腺素受体的结构与分类1948年将肾上腺素能受体分为-受体和-受体;-受体分为1和2亚型；-受体分为1和2亚型α受体激动剂：皮肤粘膜血管和内脏血管收缩，使外周阻力增大，用于升高血压和抗休克受体激动剂：心肌收缩力加强，心率加快，心输出量增加，血压升高；同时松弛血管平滑肌1受体激动剂：强心和抗休克2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产凡能兴奋α受体及β受体的药物，临床上主要用于升高血压和抗休克，能兴奋β受体（尤其是β2受体）的药物，临床主要用于平喘肾上腺素受体激动剂adrenergicreceptoragonists重酒石酸去甲肾上腺素（NorepinephrineBitartrate）CH2NH2COHHOHOHCHOHCOOHCHHOCOOHH2O(一）α-受体的激动剂重酒石酸去甲肾上腺素（NorepinephrineBitartrate）激动受体,对受体的作用很弱;具很强的血管收缩作用;升压,治疗休克(二)α-、β-受体激动剂1．肾上腺素Epinephrine肾上腺素虽然也没有口服活性，但其临床用途比去甲肾上腺素要广得多HOHNOHHOCH3α-激动剂，收缩血管，升高血压，用于抢救过敏性休克；β1-激动剂，兴奋心肌，治疗心脏骤停;β2-激动剂，支气管舒张，缓解哮喘Epinephrine的易氧化性CHHNHOHOOHRCHHNOOOHRCHNOOOHRCHNO-OOHRCHNOOOHRnR=H,CH3,CH(CH3)2[O]-H2Epinephrine的前药OHNOHOCH3OH3CCH3H3COH3CCH3H3C地匹福林Dipivefrin：稳定性增强透膜吸收改善作用时间延长治疗开角型青光眼Epinephrine的合成：手性拆分HOHOHNOHCH3R-(-)-EpinephrineHOHOHOHOClOPOCl3,ClCH2COOHCH3NH2,HClHOHOHNCH3OHH2/Pd-CNH3d-(CHOHCOOH)2.HClHOHOOHNCH3.HClHOHOHNOHCH32．麻黄碱Ephedrine从几种麻黄属植物分离出来的天然产物;1887年从中国草药麻黄中分离并结晶出纯的麻黄碱，临床应用早于去甲肾上腺素和肾上腺素CH3HNOHCH3Ephedrine的特点属于混合作用型药物苯环上不带有酚羟基，不受COMT的影响，虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长，且具有较强的中枢兴奋作用。a-碳上带有一个甲基，因空间位阻不易被单胺氧化酶代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长。但a-碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大。有两个手性中心CH3HNOHCH3Ephedrine的立体异构体•（-）Ephedrine的绝对构型为1R2S，是四个异构体中活性最强的，为临床主要药用异构体。•β-碳构型反转的伪麻黄碱（+）Pseodoephedrine（1S2S），没有直接激动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。HNCH3OHCH3HNCH3OHCH3HNCH3OHCH3HNCH3OHCH3(-)-麻黄碱(-)-Ephedrine(1R2S)(+)-麻黄碱(+)-Ephedrine(1S2R)(-)-伪麻黄碱(-)-Pseudoephedrine(1R2R)(+)-伪麻黄碱(+)-Pseudoephedrine(1S2S)三.β1-受体激动剂多巴酚丁胺Dobutamine多巴胺的衍生物;强心药;优于异丙肾上腺素,安全HOHOCH2CH2NHCHCH2CH2OHCH3四．β2-受体激动剂硫酸沙丁胺醇SalbutamolHemisulfateOHHNCH3CH3HOCH3HO硫酸沙丁胺醇SalbutamolHemisulfate不易被硫酸酯酶和儿茶酚-O-甲基转移酶破坏，故口服有效，作用持续时间较长;支气管平滑肌的2-激动剂;防治支气管哮喘、哮喘型支气管炎和支气管痉挛OHHNCH3CH3HOCH3HO2-受体激动剂OHHNCH3CH3HOCH3HOOHHNCH3CH3CH3F3CClH2NNCH3NNCH3ONHNOHOHHOOHNHOCH3OHOH沙丁胺醇Salbutamol马布特罗Mabuterol瑞普特罗Reproterol利托君Ritodrine马布特罗Mabuterol瑞普特罗Reproterol利托君Ritodrine马布特罗Mabuterol瑞普特罗ReproterolN上取代基对-和-受体效应的影响HOHOCHOHCH2NHRRHCH3CH2CH3CH(CH3)2C(CH3)2CH2Phreceptoractivityreceptoractivity100200600.2510010002000400065000blocking苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系苯乙胺的基本结构以其它环状结构代替苯环，外周作用仍保留，但中枢兴奋作用降低碳上若带有一个甲基，外周拟肾上腺素作用减弱，而中枢兴奋作用增强，作用时间延长以两个碳原子的长度为最佳，碳链延长或缩短均使作用降低N上取代基对和受体效应的相对强弱有显著影响。取代基由甲基到叔丁基，受体效应减弱，受体效应增强，且对2受体的选择性也提高苯环上酚羟基使作用增强,尤以3-,4-位羟基最明显*XHNOHR1R2碳上通常带有羟基，其绝对构型以R构型为活性体作用受体与活性α去甲肾上腺素升压,休克α/β肾上腺素同上;兴奋心脏;舒张支气管α2可乐定;甲基多巴降压β1多巴酚丁胺强心药β2沙丁胺醇舒张支气管,哮喘