SHOX基因缺陷症

SHOX基因缺陷症芜湖市第一人民医院芜湖市儿童医学中心儿童内分泌科潘嘉严2015年10月一、病历资料患儿付**，2006年7月16日生，2012年10月26日因发现身材矮小4年余就诊，H：109.1cm，W：18.2kg.剖宫产出生，出生时无缺氧窒息史。足月出生，出生体重2200g,身长49cm,1岁内母乳喂养，1周岁身高较正常，2岁后发现逐渐矮于同龄人。患儿母有马德隆畸形。体检身材不匀称，四肢偏短，双前臂和双小腿矮小相对明显，双前臂、及双小腿无明显畸形。一、病历资料骨龄4.8岁，骨龄片示桡骨内化中心内侧，与桡骨干骺端粘连。行生长激素激发，示生长激素部分性缺乏（GH峰值7.98ng/ml)。垂体MRI未见异常，甲功、血糖等生化指标正常，IGF－1：158ng/ml诊断：1、SGA、2、PGHD，3、马德隆畸形？给予rhGH，3iuihqn（0.16iu/kg.d）.一、病历资料初诊时骨龄4.8岁，骨龄片示桡骨内化中心内侧，与桡骨干骺端粘连。（为便于观察马德隆畸形，左侧骨龄片为2014年6月骨龄为7.6和2014年12月骨龄为8.4岁时片）一、病历资料此后分别于2013年5月17日（H：113.5cm，W：19.4kg），2013年12月6日（H：115.5cm，W：21.3kg）来我院复查，IGF－1：205ng/ml。治疗13个月，身高增长6.4cm,年生长速率5.9cm。适当增加rhGH剂量，调整为4单位/天(相当于0.188iu/kg.d)一、病历资料2014年6月6日复诊，H：119.0cm，W：22.5kg，IGF－1：244ng/ml。生长速率仍然较低（GV：7.0cm/y）。建议检测SHOX基因。一、病历资料2014年8月26日，基因检测报告明确提示，SHOX基因6个外显子与调控区缺失。治疗上建议联合司坦唑醇。因家长对使用雄激素有顾虑，未规范使用，至2014年12月12日，身高122.8cm，生长速率仍欠佳（GV＝7.6cm/y）一、病历资料2014年12月起，rhGH5iuq15/16d，司坦唑醇2mg*2/3poqd。于2015年6月5日(年龄8.9岁)复诊，H：127.7cm，W：27.3kg。生长速率明显提高（GV：9.8cm/y）。二、SHOX基因缺失概述身高是由多基因决定的。SHOX基因是与软骨发育相关的重要基因。SHOX基因是矮身材含同源异形盒基因的缩写(shortstaturehomeobox—containinggene，SHOX)。它的缺陷是引起患者身材矮小及骨发育异常的重要原因。有调查显示SHOX基因缺陷率占人群的1／2000—1／5000，占身材矮小人群中的1／40—1／150。Rao和Ellison等两个团队几乎同时发现并于1997年报道了SHOX基因缺陷与身材矮小的关系。除此之外，该基因缺陷也与Turner综合征、Langer肢中骨发育不良和LWD(Len—Weilldyschondrosteosis)等疾病相关。（一）、SHOX基因结构SHOX基因中含有一段由180bp组成的高度保守的DNA序列，称同源框或同源异形盒，编码60个氨基酸的DNA结合域，称之为同源异形域。SHOX基因存在于人类性染色体Xp22和Ypll.3的拟常染色体区域(pseudoautosomalregion，PARl)，覆盖40kb基因组区域，距离短臂末端500kb内的170kb区域内。（一）、SHOX基因结构SHOX基因有6个外显子(图I)。同源异形盒跨越第三和第四外显子。外显子l到外显子5在两种转录物中是相同的，但外显子6在转录过程中选择剪接生成了两种mRNA，即SHOXa(4559bp)和SHOXb(1952bp)，编码C末端不同的蛋白质，分别由292和225个氨基酸组成。它们位于胞核内。外显子6a有一个结合SH3区域的位点，而6b则没有。SHOX基因是逃逸x染色体失活的，该基因的两个拷贝在男性和女性相同表达，发挥转录调控作用。（一）、SHOX基因结构（二）、SHOX基因缺陷的分子基础SHOX基因的分子缺陷主要分2种，其中SHOX基因缺失是主要的，占70％以上，其次是基因内部碱基的突变。另外调控序列的突变也可导致临床上不同的表型。1．SHOX基因缺失70％以上SHOX基因缺陷表现为SHOX基因的缺失。SHOX基因缺失可引起的各种不同的临床表型。除此之外，还与其调控序列相关。有文献报告SHOX下游区至少30一530kb与LWD相关，该基因的增强子区域的改变导致骨骼表型轻微。PARI区域高频率的重复和该区域的特殊结构是导致SHOX基因缺失多发的原因。（二）、SHOX基因缺陷的分子基础2．SHOX基因碱基的突变SHOX基因的任何位置都可能有突变发生。但热点集中在同源框内。已有报道造成无意、错义或移码突变的47突变中，其中21个变异位于外显子3(44.7％)，8个在外显子4(17％)，9个在外显子2(19.1％)，5个在外显子6a(10．6％)，3个在外显子5(6．4％)，1个在内含子2(2．1％)。这些突变均为新发生的。（三）、SHOX基因在不同组织中的表达及作用对人类的胚胎组织研究发现，SHOX基因在肱骨远侧，桡骨，尺骨，腕关节和第一二咽弓的骨髓成纤维细胞及增生的肥大软骨细胞中表达，在骨髓成纤维细胞表达最高。除此之外，有研究认为SHOX基因在椎骨，指骨，趾骨，心脏，中枢神经系统，外生殖器也有表达。SHOX基因是生长发育的关键调节基因，有如下证据可表明：1．SHOX基因在胎儿期表达。尤其在骨髓成纤维细胞及增生肥大的软骨细胞中表达；（三）、SHOX基因在不同组织中的表达及作用2．骨生长部位的SHOX基因缺陷与软骨细胞增值的结构显著破坏相关；3．SHOX基因的拷贝数量与身高有剂量依赖性。SHOX基因单倍剂量不足与身材矮小相关，而性染色质多体患者可观察到身材高大。SHOX基因的缺陷女孩与男孩比例为54％：46％。这个发现与LWD在女性中发病率更高的报道相符合。目前认为，SHOX基因有抑止骨骺端闭合的功能，阻抑远端肢体骨骼成熟，抵抗雌激素对骨骼发育的效应。三、与SHOX基因缺失相关的临床特征1．一般的临床表现：SHOX基因在尺骨，桡骨，腕骨，肘部，小腿和第一第二咽弓的表达说明了SHOX基因缺陷可以观察到的相应的临床表现：身材矮小；肢中部发育不良即前臂和小腿缩短；肘外翻；马德隆腕关节畸形；短掌骨短趾骨；高颚弓；小颌症和短颈症等，有些患者可以合并异常心房发育。骨的影像学表现有：骨小梁粗，股骨颈异常，近胫／腓骨外生骨疣，肱骨异常隆突，桡骨／胫骨弓形突出，弓形和角度增加，干骺端增粗的短趾骨／掌骨，腕骨排列改变和锲形腕骨，桡骨头呈三角形。在SHOX缺陷人群中前臂、小腿的缩短和马德隆畸形最普遍。在男性患儿，主要表现为马德隆畸形。三、与SHOX基因缺失相关的临床特征Turner综合征患者中高额弓和肘外翻更常见，此外，SHOX基因缺陷者的体重指数增加。SHOX基因单倍剂量不足的表现最显著的临床特征是生长不成比例，SHOX基因缺陷患者有过大的坐高／身高比和过长的四肢周长。双臂伸展距离，前臂长度，小腿长度明显短小，双臂间跨度和前臂长度与身高之比减小。上臂、前臂、大腿、小腿的周长与身高之比增大，表明有肌肥大，这种表观的肌肥大可能由于四肢不合理的杠杆比例引起。三、与SHOX基因缺失相关的临床特征2．SHOX基因相关的临床综合征有：1)Tumet综合征,又称先天性卵巢发育不全综合征，以身材矮小、性幼稚、肘外翻为特征。Turner综合征的细胞遗传学特征为l条x染色体的全部或部分丢失。核型主要是为x染色体单体(45，XO)或嵌合体(45，XO／46，XX或45，XO／47，xxx)。90％以上的Turner综合征女性身材矮小。Clement—Jones等人认为Turner综合征其它临床表现例如上腭高拱、肘外翻、膝外翻、短掌骨和异常的心耳发育等可能包含SHOX相关的功能缺陷。其他研究者认为SHOX单体缺失可能导致另外的骨骼异常。例如腕关节半脱位。三、与SHOX基因缺失相关的临床特征2)Leri一Weill软骨发育异常(Leri—Weilldyschondrosteosis。LWD)LWD的常见形式是肢中部骨骼发育不良，其表型高度异质。即使在同一家族相同的突变，临床表现不尽相同，马德隆畸形(Madelungdeformity)是LWD中一个重要标志。马德隆畸形的特征为：桡骨发育粗短弯曲，尺桡骨远端相对侧骨骺及干骺发育差，远端关节面对应倾斜，呈“八”字形，近远侧尺桡关节脱位。有研究者认为SHOX杂和缺失受性别与年龄的影响，女性比男性临床表现更为突出。这些患者表型高度异质中可能原因有：1．未分析的区域可能存在变异，如SHOX上游区、下游区调节序列等；2．性染色体特异性调节；3．修饰基因的受累；4．遗传不均一性。三、与SHOX基因缺失相关的临床特征3)Langer肢中部骨发育不良(Langermesomelicdysplasia，LMD)。LMD是指伴有四肢肢中部及肢根部发育障碍的严重的身材矮小症。伴有尺骨或者腓骨的发育不全或者不发育是LMD描述最多的类型。有研究认为在伴有这种症状的全部50名受试者中均存在SHOX基因纯合子缺陷。Fukami等总结了已报道的17名LMD患者的临床和分子的数据，这些患者表现出不同程度的SHOX缺陷相关的骨骼异常。其中三分之一起因于纯合子缺失，三分之一起因于纯合子基因的点突变。非典型性软骨骨生成障碍在一对母子中均可见上肢呈LWD下肢呈LMD的特征，原因是这对母子都是SHOX基因杂合缺失。三、与SHOX基因缺失相关的临床特征4)特发性身材矮小症(idiopathicshortstature，ISS)。ISS是指原因不明的身材矮小,SHOX基因的突变可解释一定比例的ISS儿童生长迟缓。有报告显示2％的ISS儿童可检出SHOX基因的缺失或突变，0．50％o的儿童有SHOX基因的缺陷。目前已经在分子水平证实在ISS患者中，有SHOX基因缺失的较没有缺失的，临床表现更显著。四、治疗及展望SHOX蛋白对骨骼发育至关重要，但其确切的作用尚不确定。2006年美国FDA正式批准重组人生长激素（rhGH）用于SHOX基因缺陷不伴生长素缺乏的矮小儿童治疗，说明该基因缺陷，在身材矮小的病因中占有重要地位，但目前国内些报道还较少，多数临床医师重视不够。由于生长激素治疗可以改变Turner综合征的生长模式，故有益于SHOX基因单体不足而生长激素正常的患。四、治疗及展望Lorenzo报道16例SHOX缺陷（10例缺失、6例突变）用rhGH治疗，发现经12个月治疗后，身高平均增长0．8SD，24个月后身高平均增长0.68SD。Madelung畸形只有影像学的轻微改善而临床变化不明显。这些数据表明rhGH的效应可能在治疗12个月后减小。没有观察到rhGH治疗在SHOX基因缺陷者发生新的不良反应。四、治疗及展望Binder等又发现20个家庭LWD患者的身材矮小程度与基因突变类型无关,且对GH治疗的个体反应不一。Munns等认为GH治疗是SHOX单倍体低效率致不匀称型矮身材的安全有效的方法。有研究认为,SHOX单倍体低效率的矮身材儿童对GH治疗的反应不一。在进入青春期后加用促性腺激素释放激素类似物治疗不足以防止马德隆畸形的进一步发展。另一种干预形式一种是应用促性腺激素释放激素类似物，使性腺类固醇生成减少，延长骨骼生长期。五、筛查Musebeck等分析35名ISS儿童发现,12名伴前臂畸形(尤指马德隆畸形),3名伴先天性心脏缺陷的儿童存在SHOX基因缺失。并认为伴前臂畸形儿童的SHOX基因缺陷可能性大,建议对此类儿童进行筛查。Binder等建议当发生不可解释的生长落后,尤其伴随一定程度的骨骼不匀称时,应进行SHOX基因的遗传学分析。大约80%的SHOX突变是完全基因缺失,其余是点突变。Binder等研究140例ISS儿童,提出生长发育指标的测量是临床筛查不明原因矮身材学龄儿童SHOX单倍体低效率的有效工具。五、筛查Gerhard等制定了矮身材儿童的