系统性红斑狼疮(肾内科)

系统性红斑狼疮systemiclupuserythematosus（SLE）一、概念系统性红斑狼疮是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。二、病理改变炎症反应和血管异常免疫复合物的沉积抗体的直接侵袭血管壁的炎症和坏死继发血栓局部组织缺血和功能障碍三、流行病学好发于生育年龄女性，多见于15-45岁年龄段，女：男为7～9：1。四、临床表现常见临床表现1、SLE特征性改变：鼻梁和双颧颊部蝶形红斑；2、SLE的皮肤损害：光敏感、脱发、手足掌面和甲周红斑、盘状红斑、结节性红斑、脂膜炎、网状青斑、雷诺现象等。3、SLE口或鼻黏膜溃疡常见。4、关节痛：对称性、多关节，伴肿胀，通常不引起骨质破坏。5、SLE常见的全身症状：发热、疲乏、消瘦。累及脏器表现1、肾脏：蛋白尿、血尿、高血压、水肿；2、神经、精神系统：轻者（头痛、性格改变、认知障碍）；重者（癫痫持续状态、器质性脑病、昏迷，为预后不良指征）；3、血液系统：贫血、WBC和/或PLT减少4、肺部：胸膜炎、肺间质纤维化、肺动脉高压、弥漫性出血性肺泡炎；5、心脏：心包炎、心肌炎、疣状心内膜炎、心功能不全、心律失常、心梗；6、消化系统：肠系膜血管炎、急性胰腺炎、肝损害；7、其它：眼部受累（结膜炎、葡萄膜炎、眼底、视神经病变），继发性干燥综合征。系统性红斑狼疮主要症状的发生率症状发生率（%）疲劳80～100发热﹥80消瘦﹥60关节痛～95皮肤损害﹥80肾脏病变～50胃肠道病变38呼吸道病变0.9～98心血管损害46淋巴系统损害～50中枢神经症状25～75(引自TextbookofRheumatology,3rd.,NewYork,1989)五、实验室及其它辅助检查一般检查自身抗体补体狼疮带试验肾活检病理影像学检查血常规尿常规血沉抗核抗体谱抗磷脂抗体抗组织细胞抗体C3C4CH50SLE50﹪代表SLE活动性诊断治疗预后MRICT抗核抗体谱抗核抗体抗dsDNA抗体抗ENA抗体RNPSmrRNPSSASSB敏感性95%，特异性65%特异性95%，敏感性70%特异性99%，敏感性25%抗磷脂抗体包括抗心磷脂抗体、抗β2GPI抗体和狼疮抗凝物；抗组织细胞抗体包括抗红细胞抗体、抗血小板抗体。六、诊断标准1．颊部红斑固定红斑，扁平或高起，在两颧突出部位2．盘状红斑片状高起于皮肤的红斑，黏附有角质脱屑和毛囊栓；陈旧病变可发生萎缩性瘢痕3．光过敏对日光有明显的反应，引起皮疹，从病史中得知或医生观察到4．口腔溃疡经医生观察到的口腔或鼻咽鄙溃疡，一般为无痛性5．关节炎非侵蚀性关节炎，累及2个或更多的外周关节，有压痛、肿胀或积液6．浆膜炎胸膜炎或心包炎7．肾脏病变尿蛋白定量(24h)0．5g或+++，或管型(红细胞、血红蛋白、颗粒或混合管型)8．神经病变癫痫发作或精神病，除外药物或已知的代谢紊乱9．血液学疾病溶血性贫血，或白细胞减少，或淋巴细胞减少．或血小板减少10．免疫学异常抗dsDNA抗体阳性，或抗Sm抗体阳性，或抗磷脂抗体阳性(包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、至少持续6个月的梅毒血清试验假阳性三者中具备一项阳性)11．抗核抗体在任何时候和未用药物诱发“药物性狼疮“情况下，抗核抗体滴度异常符合4项或4项以上者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断SLE。其敏感性和特异性分别为95％和85％。（其中免疫学异常和高滴度抗核抗体为硬指标）1997年美国风湿病学会（ARA）修订的SLE分类标准系统性狼疮国际协作组（SLICC）对ACR分类标准的修订（2009）临床标准1、急性或亚急性皮肤狼疮2、慢性皮肤狼疮3、口腔或鼻咽部溃疡4、非瘢痕形成引起的脱发5、滑膜炎：医生观察到的两个或以上肿胀关节或者伴有晨僵的关节压痛6、浆膜炎7、肾脏：尿蛋白/肌酐异常（或24h尿蛋白0．5g或红细胞管型8、神经系统：癫痫发作，精神异常，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或颅神经病，脑炎（急性精神错乱状态）9、溶血性贫血10、白细胞减少（4000/mm3，至少一次或淋巴细胞减少（1000/mm3，至少一次）11、血小板减少（100，000/mm3，至少一次）免疫学标准1、ANA高于正常值2、抗dsDNA抗体高于正常值（ELISA方法要两次均高于正常值）3、抗Sm抗体4、抗磷脂抗体狼疮抗凝物、梅毒试验假阳性、抗心磷脂抗体（两次异常或中高滴度）抗β2GPI抗体5、低补体：C3、C4、CH506、直接Coombs试验阳性（非溶血性贫血）肾活检证实为狼疮肾炎，并且ANA+或抗dsDNA+或满足4条标准（临床和免疫学标准至少各一条）不典型SLE表现1、原因不明的反复发热，抗炎退热治疗无效2、多发和反复发作的关节痛和关节炎，往往持续多年而不产生畸形3、持续性或反复发作的胸膜炎、心包炎4、抗生素或抗结核治疗不能治愈的肺炎5、不能用其他原因解释的皮疹、网状青斑、雷诺现象6、肾脏疾病或持续不明原因的蛋白尿7、血小板减少性紫癜或溶血性贫血8、不明原因的肝炎9、反复自然流产或深静脉血栓形成或脑卒中发作等诊断思路1、临床表现及体征为主多系统受累的全身表现特征性体征2、辅助检查为辅自身抗体阳性3、不典型系统性红斑狼疮4、重症系统性红斑狼疮5、正确运用诊断标准七、病情评估病情活动性评估根据SLE疾病活动指数（SLEDAI）积分表共105分，分为：基本无活动0~4分轻度活动5~9分中度活动10~14分重度活动≥15分病情轻重程度评估轻型：诊断明确或高度怀疑者，发热、皮疹、关节炎、雷氏现象、少量浆膜腔积液,但临床稳定且无明显内脏损害。重型：具有上述症状,同时伴有一个或数个脏器受累,如狼疮肾炎、狼疮脑病、急性血管炎、间质性肺炎、溶血性贫血、血小板减少性紫癜、大量浆膜腔积液等。狼疮危象：急性且危及生命，如急进性狼疮肾炎、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重狼疮性肺炎或肺出血、严重狼疮性肝炎、严重的血管炎等。八、治疗基因发病机制SLE症状诱因去除诱发因素对症处理感染、药物、光照发热、关节、皮肤肾脏、心血管致病基因位点彻底治愈纠正免疫异常系统性红斑狼疮治疗的专家共识--EULAR一般治疗无脏器受累：抗疟药和/或糖皮质激素治疗无反应或激素不能减量者：可考虑硫唑嘌呤，霉酚酸酯，MTX神经精神性狼疮加用免疫抑制剂抗磷脂综合征小剂量阿司匹林有利于预防血栓形成和流产；雌二醇累药物增加血栓的风险狼疮肾激素和免疫抑制剂联合可有效阻止终末期肾病进展；6个月无效患者需考虑强化治疗妊娠与狼疮羟氯喹安全；泼尼松龙、硫唑嘌呤和小剂量阿司匹林无定论；霉酚酸酯、CTX和MTX应避免重视伴发病动脉粥样硬化、高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松（AnnRheumDis2008；67:195）轻型SLE：1、NSAIDS药物：控制关节炎。不良反应：消化道溃疡，出血，肾和肝功能受损；2、抗疟药：控制皮疹和减轻光敏感。不良反应：眼底病变，用药超过6个月，应每半年检查眼底。禁忌：心动过缓、传导阻滞。3、沙利度胺：对抗疟药不敏感的顽固性皮损可选择。禁忌：1年内有生育意向者。4、可短期局部应用激素治疗皮疹，但脸部应避免使用强效激素类外用药，一旦使用，不应超过1周。5、小剂量激素（泼尼松≤10mg/d）有助于控制病情。6、权衡利弊，必要时可用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等免疫抑制剂。重型SLE：分为诱导缓解和巩固治疗。诱导缓解目的在于迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求疾病完全缓解。常用药物：1、糖皮质激素2、免疫抑制剂3、静脉注射大剂量免疫球蛋白其他治疗：免疫吸附对难治性SLE疗效肯定。血浆置换对清除循环免疫复合物治疗LN的疗效尚有争议，视患者具体情况选择。糖皮质激素(强的松)剂量通常早晨一次口服,如病情无改善,可将每日强的松量分2～3次服用,或增加每日剂量。对有重要脏器受累,乃至出现狼疮危象者,可以使用甲基泼尼松龙冲击治疗,剂量为500-1000mg,每天1次,连续3天为1疗程,疗程间隔期5-30天,间隔期和冲击后需口服泼尼松0.5-1mg/kg/d。最大剂量一般不超过60mg/d。糖皮质激素减量的指征：①病情已控制;②对糖皮质激素治疗无反应;③出现严重毒副反应;④出现机会菌感染不能控制等标准剂量1mg/Kg.d不超过60mg/d不良反应：感染、高血压、高血糖、高血脂、低血钾、骨质疏松、无菌性骨坏死、白内障、水钠储留等。小剂量≤0.5mg/Kg.d维持剂量10mg/d大剂量1mg/Kg.d冲击剂量500mg/日*3天，每周1次，1-3疗程糖皮质激素类药物的比较药物等效剂量mg半衰期抗炎效力水钠潴留氢化可的松Hydrocortisone208-12h1++可的松cortisone258-12h0.8++强的松Prednisone512-36h4+甲基强的松龙methylprednisolone412-36h50倍他米松Betamethasone0.636-54h20-300地塞米松Dexamethasone0.7536-54h20-300激素治疗风湿病的EULAR专家建议（2007）1、患者正确认识不良反应，建立“治疗记录卡”2、掌握起始剂量、见谅、维持量个体化及疗程3、激素治疗前后对合并症以及危险因素进行评估和治疗4、最小量维持，定期对激素应用的指征进行评价5、体重、血压、血脂等进行监测6、服用强的松剂量≥7.5mg/天，3个月者，应补充钙和维生素D低骨密度（BMD）者给予双磷酸盐7、与非甾体抗炎药合用者给予胃粘膜保护剂8、激素治疗超过1约着，术前和术后给予足量的激素替代治疗，以防发生肾上腺皮质功能不全9、孕期小剂量是可能对母婴无影响10、儿童定期检查生长情况，发展迟缓可与生长激素替代治疗免疫抑制剂有利于更好控制SLE活动免疫抑制剂减少SLE的爆发减少激素的用量。包括：环磷酰胺CTX羟氯喹麦考酚吗乙酯MMF硫唑嘌呤AZA甲氨蝶呤MTX环孢素CsA雷公藤总甙来氟米特LEE环磷酰胺CTX国家卫生研究所(NIH）方案CTX初始剂量0.75g/m2(ifGFR1/3expectednormalvalue)0.5g/m2(ifGFR1/3expectednormalvalue)给药方式IVin150mlNSin30-60min白细胞监测10-14daysafterCYCpulesCTX剂量调整IfWBC1500ml,reduceCYCby0.25g/m2IfWBC4000/ml,increaseCYCto1.0g/m2给药间隔CYCpulsesmonthly*6QuarterlyforoneyearKidneyInt1996;4(suppl.53):S88-92EULAR方案CTX剂量500mg给药方法IVin100mlNSin15-30min白细胞监测NoneedCTX剂量调整Always500mg给药间隔CYCpuleseverytwoweeks*6维持治疗AZA（2-2.5mg/kg/d)orMMF(2g/d)twoweeksafterlast500mgCYCpulesArthritisRheum2002;46:2121-2131CTX不良反应：性腺抑制、胃肠道反应、脱发、肝功能损害、出血性膀胱炎、膀胱纤维化和长期口服导致的膀胱癌、甚至远期致癌作用。其它免疫抑制剂1、霉酚酸酯：治疗LN有效，能够有效的控制Ⅳ型LN活动。不良反应：恶心、消化不良、感染、白细胞减少及转氨酶增高等，发生率总体低于环磷酰胺，但尚不能替代环磷酰胺。2、环孢素：对LN（特别是Ⅴ型LN）有效，但总体效果不如环磷酰胺冲击疗法，对血液系统累及的治疗有优势。不良反应：肝、肾功能损害、恶心、呕吐、厌食等。有条件应测血药浓度。3、甲氨蝶呤：用于关节炎、肌炎、浆膜炎和皮肤损害为主的SLE。不良反应：胃肠道反应、肝功能损害、骨髓抑制、血细胞减少、口腔黏膜糜烂等，偶见肺炎、肺纤维化。4、来氟米特：对SLE引起的关节炎效果好，有实验证明对LN有效。不良反应：白细胞下降、瘙痒、食欲下降、乏力、头晕、腹泻、轻度肝损伤、