第16篇代谢调控

第16章物质代谢的调节（MetabolicRegulation）•物质代谢是生物体实现与外界环境的物质交换、自我更新以及机体内环境相对稳定，保证各种生命现象和生理功能的化学基础，是生命的基本特征。•物质代谢包括合成代谢与分解代谢两方面，并处于动态平衡。•物质代谢的正常进行，是生命活动的保证；•而物质代谢的紊乱则往往是一些疾病的重要原因；•物质代谢的停止，生命也随之终结。生物体物质代谢由许多连续和相关的代谢途径所组成，每一条代谢途径又包含一系列酶促反应，是一完整统一的过程，各反应过程相互作用、相互联系和相互制约下进行，错综复杂的代谢过程是相互协调的。机体各种物质代谢为适应内外环境变化，有条不紊的进行，不断对各种物质代谢的强度、方向和速率进行精细调节，即代谢调节。代谢调节是生命的重要特征。生物体内代谢调节是在长期进化过程中逐步形成的一种适应能力。神经调节随着生物神经系统发展而发展。原始的代谢调节是激素调节；而最基础则是细胞内的调节。第二节细胞水平的代谢调节细胞水平的代谢调节：是通过对细胞内代谢物浓度的变化，对酶活性及含量进行调节。（原始调节）是一切生物都具有的调节方式，在高等生物是其他水平调节的基础。（一）酶在细胞内隔离真核细胞中酶分布与原核细胞不同，因具有多种内膜系统，可形成不同胞内区域，从而导致真核细胞中酶的分布的区域化(compartmentation)，即酶有一定的布局和定位。1.酶在细胞内的区域化分布各种代谢途径的酶都集中并分布于具有一定结构的亚细胞或存在于胞浆的可溶部分。避免各种代谢途径的酶互相干扰，而且有利于它们协调地发挥作用。酶在细胞内隔离和集中分布是代谢调节的一种重要方式。真核细胞主要代谢途径与酶的区域分布代谢途径（酶或酶系）细胞内分布代谢途径（酶或酶系）细胞内分布糖酵解胞液氧化磷酸化(呼吸链)线粒体三羧酸循环线粒体尿素合成胞液、线粒体磷酸戊糖途径胞液蛋白质合成内质网、胞液糖异生胞液DNA合成细胞核糖原合成与分解胞液mRNA合成细胞核脂肪酸β氧化线粒体tRNA合成核质脂肪酸合成胞液rRNA合成核仁呼吸链线粒体血红素合成胞液、线粒体多种水解酶溶酶体胆红素生成微粒体、胞液磷脂合成内质网胆固醇合成内质网、胞液2多酶体系与多功能酶多酶体系:由几种不同功能的酶彼此聚合形成的多酶复合物。如丙酮酸脱氢酶复合体多功能酶:一些酶系在进化过程中由于基因融合，形一条多肽链却具有不同功能的酶，也称串联酶。脂肪酸合成酶系一条多肽链包括7种催化活性一种酰基载体蛋白多酶体系有助于代谢的顺利进行多功能酶便于调控。3.同工酶催化相同化学反应的酶，分布同一细胞内不同亚细胞，或不同组织细胞，同工酶催化同一化学反应，但其底物专一性与亲和力及动力学都有不同，所催化的反应方向有所不同。所以在不同的组织、或不同的细胞类型、或同一细胞的不同细胞器中具有不同的质和量及不同活性，发挥不同的作用调节代谢进行的不同方向。（二）细胞水平代谢调节的基本方式一些重要代谢途径的限速酶（关键酶）代谢途径限速酶糖酵解己糖激酶，磷酸果糖激酶-1，丙酮酸激酶磷酸戊糖途径葡萄糖-6-磷酸脱氢酶糖异生丙酮酸羧化酶，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶，果糖-1，6-二磷酸酶，葡萄糖-6-磷酸酶三羧酸循环柠檬酸合成酶，异柠檬酸脱氢酶，α-酮戊二酸脱氢酶复合体糖原合成糖原合成酶糖原分解磷酸化酶脂肪分解三酰甘油脂肪酶脂酸合成乙酰辅酶A羧化酶酮体合成HMG辅酶A合成酶胆固醇合成HMG辅酶A还原酶尿素合成精氨酸代琥珀酸合成酶血红素合成ALA合成酶1、反馈调节：代谢途径的底物或终产物影响催化该途径起始反应的酶的活性，即反馈调节。负反馈（反馈抑制）：终产物的积累抑制初始步骤的酶活性，使得反应减慢或停止。使代谢产物生成不至过多，能量有效利用不浪费正反馈：代谢过程中某中间产物可使本途径前行酶活化，加速反应进行2.底物循环代谢途径中某些可逆反应的正反方向是由不同酶催化进行的，即不同酶催化单向反应使得两个作用物互变，由此构成的循环为底物循环B、C两种代谢物之间进行的单向不可逆反应。SABCDPE1E23.级联反应在一个连锁反应中，当一个酶受到激活后，其他酶依次被激活，引起原始信号的放大，这种连锁反应系统被称为级联系统，所催化的反应被称为级联反应。肝糖原合成糖原合成酶磷酸化肝糖原分解磷酸化酶脱磷酸化可在不同酶的催化下相互转变，而催化其转变的酶本身也可磷酸化和脱磷酸化，发生无活性及活性转变，其相互转变也受酶催化，构成级联反应。所以反应快、效率高，属于快速调节方式。级联反应作用：放大效应使级联中各级都可进行调节。二、细胞内对酶活性的调节（一）变构调节某些小分子化合物能与酶活性中心之外的部位特异地非共价可逆结合，引起酶蛋白的分子构象发生改变，而改变酶的活性，这种现象称为酶的变构调节（快速调节重要方式）糖和脂肪代谢酶系中某些变构酶及其变构效应剂代谢途径变构酶变构激活剂变构抑制剂糖酵解己糖激酶AMP、ADP、FDP、PiG-6-P磷酸果糖激酶-1FDP柠檬酸丙酮酸激酶FDPATP、乙酸CoA三羧酸循环柠檬酸合成酶AMPATP、长链脂酰CoA异柠檬酸脱氢酶AMP、ADPATP糖异生丙酮酸羧化酶乙酰CoA、ATPAMP果糖－1,6－二磷酸酶5’-AMPAMP糖原分解磷酸化酶bAMP、G-1-P、PiATP、G-6-P糖原合成糖原合酶G-6-P脂肪酸合成乙酰CoA羧化酶柠檬酸、异柠檬酸长链脂酰CoA胆固醇合成HMG－CoA还原酶胆固醇氨基酸代谢谷氨酸脱氢酶ADP、亮氨酸、甲硫氨酸ATP、GTP、NADH嘌呤合成PRPP酰胺转移酶PRPPAMP、ADP、GMP、GDP嘧啶合成天冬氨酸氨基甲酰转CTP移酶血红素合成ALA合成酶血红素3.变构酶的酶促反应动力学不符合米曼氏方程式酶促反应速率和作用物浓度的关系曲线不呈矩形而常常呈S形(正协同效应）或比矩形双曲线更陡峭的曲线（负协同效应）4.变构效应为酶的快速调节主要形式，代谢速率的改变，常常是由于影响了整条代谢通路中催化第一步反应的酶或整条代谢反应中限速酶的活性而引起的。5.变构酶受一些代谢产物的抑制或激活，是通过变构效应来实现的。因而这些酶的活力受到代谢产物浓度的调节，这对机体的自身代谢调控具有重要的意义。6.变构调节过程不需要能量。7.变构效应剂可以是酶的底物，也可以是酶系的终产物，以及与它们结构不同的其他化合物，一般都是小分子物质。一种酶可有多种变构效应剂存在。（二）化学修饰调节某些酶的酶促化学修饰调节酶类反应类型效应磷酸果糖激酶磷酸化／脱磷酸抑制/激活丙酮酸脱氢酶磷酸化／脱磷酸抑制/激活丙酮酸脱羧酶磷酸化／脱磷酸抑制/激活糖原磷酸化酶磷酸化／脱磷酸激活/抑制磷酸化酶b激酶磷酸化／脱磷酸激活/抑制磷酸化酶磷酸酶磷酸化／脱磷酸抑制/激活糖元合成酶磷酸化／脱磷酸抑制/激活甘油三酯脂肪酶（脂肪细胞）磷酸化／脱磷酸激活/抑制HMG-CoA还原酶磷酸化／脱磷酸抑制/激活HMG-CoA还原酶激酶磷酸化／脱磷酸激活/抑制乙酰CoA羧化酶磷酸化／脱磷酸抑制/激活谷氨酰胺合成酶（大肠杆菌）腺苷化／脱腺苷抑制/激活黄嘌呤氧化(脱氢)酶－SH/-S-S-脱氢/氧化肌肉磷酸化酶的酶促化学修饰作用三、细胞内对酶含量的调节生物体通过改变酶的合成或降解速率以控制酶的绝对含量来调节代谢。根据对酶需要的情况开启或关闭酶蛋白质合成的基因，同时控制酶降解的速率，此过程耗能，所需时间较长，因此酶含量的调节属迟缓调节。1.底物对酶合成的诱导作用酶的底物常可诱导该酶合成的现象。如食物消化吸收后，血中多种氨基酸浓度增加，若不被迅速转化和代谢，不但能从肾小球滤过，其中升高的支链氨基酸和芳香族氨基酸还可引起神经传递障碍。（一）酶蛋白合成的诱导与阻遏2.产物对酶合成的阻遏作用7－羟胆固醇抑制胆固醇合成关键酶羟甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶的活性。其终产物胆固醇则抑制HMGCoA的合成（肝和骨髓中）。肠黏膜中胆固醇的合成不受这种反馈调节的影响。因此摄食大量胆固醇，血浆胆固醇有升高危险。表明一条代谢通路的产物不但可通过变构调节直接抑制酶系中的关键酶或起催化起始反应作用的酶，有时还可阻遏这些酶的合成。3.激素对酶合成的诱导作用胰岛素除可增强肝HMGCoA还原酶的活性外，还可诱导肝HMGCoA还原酶的合成而促进肝合成胆固醇；胰高血糖素和糖皮质激素降低HMGCoA还原酶活性以减少胆固醇合成。表明激素是高等动物体内影响酶合成的最重要的调节因素。4.药物对酶合成的诱导作用药物代谢酶---单加氧酶是许多药物和毒物在肝内进行生物转化的酶，可被其底物诱导合成，而促进药物本身或其他药物的氧化失活，对防止药物中毒和累积有重要意义。但其可促进药物的生物转化，出现耐药现象。(二）酶蛋白降解的调控改变酶蛋白降解速率调节胞内酶的含量，来调节酶活性。酶蛋白受细胞内溶酶体中蛋白水解酶催化而降解，凡能改变蛋白水解酶活性或蛋白水解酶在溶酶体内分布的因素，都可影响酶蛋白的降解速率。细胞内还存在蛋白酶体，由多种蛋白水解酶组成，当待降解的酶蛋白与泛素结合而被泛素化即可使该酶蛋白迅速降解。第二节激素对物质代谢的调节（激素水平的代谢调节）激素是由特定细胞合成并分泌的化学物质，它随血液循环于全身，作用于特定的组织或细胞(称为靶组织或靶细胞，targetcell)，引起细胞物质代谢沿着一定的方向进行而产生特定生物学效应。第三节整体水平的代谢调节一、应激状态下的代谢调节应激（stress）是人体受到诸如创伤、剧痛、冻伤、缺氧、中毒、感染、以及剧烈激动等刺激所作出一系列反应的“紧张状态”。应激伴有神经－体液的改变：交感神经兴奋肾上腺髓质和皮质激素分泌增加胰高血糖素和生长激素升高、胰岛素降低。二、饥饿时的代谢调节在某些生理和病理情况下，未进食或不能进食时若不能得到及时补充葡萄糖或治疗，则体内在神经—体液系统的影响下发生一系列的代谢变化。(一）短期饥饿不进食1～3天后，肝糖原减少---血糖降低---胰岛素减少/胰高血糖素增加，----引起一系列的代谢变化。1.肌肉释放氨基酸加速2.糖异生作用增强3.脂肪动员加强，酮体生成增多4.组织对葡萄糖的利用降低（二）长期饥饿1.脂肪动员加速，酮体生成增多2.用脂肪酸为能源，以保证酮体优先供应脑组织3.酮体增高作用于肌肉，减少肌蛋白分解4.肾糖异生作用增强5.肌肉蛋白质分解减少，负氮平衡改善，此时尿中排出减少而尿氨增加。三、糖尿病患者体内代谢调节糖尿病由多种病因引起以慢性高血糖为特征的代谢紊乱。其确切病因目前公认与遗传、自身免疫和环境因素等有关。I型糖尿病（胰岛素绝对不足）II型糖尿病（胰岛素相对不足）胰岛素绝对或相对不足可引起机体多种酶活性的变化或诱导、阻遏某些酶蛋白的生物合成，导致糖、脂质、蛋白质等代谢异常。（一）糖代谢紊乱（二）脂肪代谢紊乱(1)磷酸戊糖途径减弱---（NADPH）减少---脂肪合成减少---消瘦；(2)由于肝糖原合成储存减少----脂肪入肝沉积、肝细胞变性、肝肿大为脂肪肝。(3)重症---脂肪动员增加---脂肪酸----线粒体-----氧化生成乙酰CoA，-----不能完全被氧化------生成大量酮体。酮体生成过多/胰岛素不足----氧化利用减慢，----为酮血症（ketonemia）和酮尿(ketonuria)。（三）蛋白质代谢紊乱糖尿病酮症时----肌肉和肝中蛋白质合成减少/分解增多---呈负氮平衡。胰岛素不足----生糖氨基酸---转化为葡萄糖---血糖升高；生酮氨基酸升高---转化为酮体-----血酮升高----酮血症-----酮症酸中毒负氮平衡-----消瘦、乏力、抵抗力差、易感染、伤口不宜愈合，小儿生长发育受阻。