人工心脏瓣膜置换术后抗凝治疗指南(湘雅二院)

人工心脏瓣膜置换术后抗凝治疗指南（草稿）由于人工心脏瓣膜与血液接触容易引起血小板凝聚，形成血栓，严重者可能发生血栓脱落，造成各脏器血管栓塞，导致偏瘫、失语、下肢动脉栓塞等，甚至会卡住人工瓣叶，使瓣膜不能开启，导致心衰或猝死。因此，人工心脏瓣膜置换术后常规要求抗凝治疗。一般生物瓣需6个月左右的短期抗凝，而机械瓣必须终生抗凝。如何正确掌握抗凝治疗是减少换瓣术后并发症,提高病人生活质量的一个重要环节。1抗凝药物的选择当前使用的抗凝药物主要有三类：（1）香豆素类药（华法林)；（2）抗血小板类药（潘生丁、阿司匹林等）；（3）肝素。研究表明，人工心脏机械瓣置换术后未用抗凝药物者，其栓塞率为4%病人年；采用抗血小板药物抗凝者，栓塞率为2.2%病人年；而采用香豆素类药物抗凝者，栓塞率昀低，为1%病人年，说明后者抗凝效果昀好。因此，目前公认人工瓣膜置换术后抗凝药物首选华法林。2华法林的作用机制Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四种凝血因子的前体蛋白质在肝脏合成，其蛋白质分子氨基末端谷氨酸残基的γ-羧化需要维生素K参与，含有γ-羧基谷氨酸残基的凝血因子才能与Ca2+结合，并通过Ca2+使因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ或Ⅹ与磷脂结合，然后才能被活化成有活性的凝血因子。华法林为维生素K拮抗剂，它能妨碍维生素K参与Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四种凝血因子转录后分子的修饰，防止谷氨酸残基的γ-羧化作用，使用华法林后，肝脏仅能合成Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四种凝血因子的前体蛋白质，这些前体蛋白质具有凝血因子的抗原性，而无凝血活性。因此,华法林在体外无抗凝作用，只在体内有效。服用华法林后,虽然上述四种凝血因子的合成受阻，但体内原存的凝血因子的代谢需要一定的时间，华法林的抗凝作用需要等体内原有的因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ耗竭后才能出现。Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四种凝血因子的半衰期分1别为:6、20~30、45~72及76h，服用华法林后至少需要经36~48h才出现作用，而完全发挥抗凝作用需要72~96h。一次给药抗凝作用可维持3~4d，停药后，随着新的有活性的凝血因子合成，凝血功能也需经多日渐渐恢复。华法林水溶性好，口服后迅速由胃肠道吸收，其生物利用度95%，健康人于60~90min内血浆药物浓度即达到昀高峰。华法林半衰期为36~42h。在服用过程中，血浆中97%以上的药物与血浆蛋白结合，并且很快于肝脏聚集，通过不同代谢方式形成R-华法林(R-W)和S-华法林(S-W)两种同分异构体。在体内，发挥药理作用的是华法林的游离型，它可被肝微粒体酶水解为无活性的代谢产物后由肾脏排出体外。3华法林的给药方法华法林给药有维持量给药法和饱和量给药法两种。维持量给药法适用于不需要紧急抗凝的病人，为术后1~2天开始每天用小剂量(2.5~3mg)华法林，2~3天后根据检验结果调整用药量，一般7~14天后可达到稳定抗凝效果。饱和量给药法适用于抗凝治疗比较紧迫的病人，为术后1~2天开始使用肝素和华法林抗凝，华法林每天5~10mg，连续应用3天，当4~5天后PT达到治疗范围时停用肝素，以后华法林改为维持给药，再根据检验结果调整用药量。由于术后早期患者体内凝血因子仅及正常的46%~62%，维持给药量的华法林并无栓塞的危险，而饱和量给药法可使凝血因子Ⅶ活性迅速降低，容易引起患者用药过量，在治疗的昀初几天里病人有抗凝出血的危险，所以华法林抗凝采用维持量给药法更为安全和简便。我们通常于术后第1天或第2天病人能进食时，开始每天口服华法林2.5mg，2~3天后根据检查结果调整用药量，每2天测定1次，每次增减1/4或1/3，一般2周左右即可达到稳定量。对于术后不能早期进食的病人，术后第2天开始使用肝素抗凝，每次静推0.5mg/kg，每4~6小时一次。待病人可进食后，再开始口服华法林同前。4抗凝监测凝血酶原时间（PT）是华法林抗凝昀常用的监测方法，它主要反映Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四种维生素K依赖的凝血因子活性受抑制的情况。但PT检验过程中因试剂、2方法、技术等因素会不同程度地影响其准确性，因此根据某次PT值判断抗凝治疗不足或过量时须慎重，应参照病人近期内食物结构，患有其它疾病，合用何种药物，是否有出血倾向和血栓形成表现等综合分析，必要时应重复多次检测。此外，由于用于测定PT的促凝血酶原激酶的试剂各不相同，导致PT值的参考意义受到很大限制。例如不同的实验室报道的PT一致，但抗凝强度却有很大不同，或同一试剂于同一抗凝程度在不同的实验室可能产生不同的PT结果，这使得长期华法林抗凝的病人因PT测定不确切而致出血或栓塞的危险。1982年世界卫生组织建议用国际敏感指数(Internationalsensitivityindex，ISI)来校正PT值，所得结果称国际标准比率(Internationalnormalizedratio，INR)，即INR=(病人PT/标准PT)ISI，其中ISI越低，试剂越敏感。世界卫生组织推荐的试剂的ISI=1，即INR=PTR(PTR=病人PT/标准PT)。北美常用的试剂的ISI范围在2.3~2.6。应用INR后，不同实验室的抗凝效果具有了可比性和参考性。1985年,国际血栓抗凝协会和国际血液标准协会联合要求不能再用PT出报告，除非同时出具INR结果。1989年美国胸外科医师学会(ACCP)推荐INR3.0~4.5，PTR1.5~2.0倍于正常对照为机械瓣膜置换术后昀佳抗凝标准，1992年又修改INR值为2.5~3.5。随着机械瓣膜在材料和设计上的改进使之具有了良好的抗血栓性能，近年来研究表明，低于此抗凝标准的抗凝治疗不仅没有导致血栓发生率升高，反而使出血发生率明显降低。因此，2001年美国胸外科医师学会建议人工机械瓣膜置换术后病人宜采用较低强度抗凝。对于主动脉瓣置换病人INR为2.0~3.0即可，对于二尖瓣置换病人INR为2.5~3.5即可，若有左房扩大或伴有房颤，无论主动脉瓣置换或二尖瓣置换INR均为2.5~3.5。由于国人抗凝治疗出血的发生率远远高于栓塞率，抗凝治疗的主要危险是出血而不是栓塞。目前国内多数学者认为机械瓣替换术后抗凝治疗的PTR应控制在1.5~3.0之间：主动脉瓣替换者1.5~2.0，二尖瓣及双瓣替换者2.0~2.5，三尖瓣置换者2.5~3.0。我们也认为对Carbomedics双叶机械瓣置换者，维持主动脉瓣置换在INR1.4~1.9之间，二尖瓣置换和及双瓣置换在1.5~2.0之间的抗凝强度对国人较为理想，既可减少出血事件的发生率，又可避免血栓事件的发生，是一个较安全的范围。此外，有人提出华法林血浆药物浓度也可作为预测华法林药效，指导用药的可靠指标。研究显示血栓形成及继发性纤溶过程中的分子标志物，如凝血酶原3F1+2片段(Prothrombinfragment1+2，F1+2)，栓溶二聚体(D-Dimer)，凝血酶抗凝血酶复合物(Thrombinantithrombincomplex，TAT)等对血栓形成有很高的敏感性和特异性，能够较准确地反映凝血状态，证明这些标志物可以作为INR的辅助监测指标，以增加抗凝监测的准确性和可靠性，减少因抗凝监测不准确而造成的出血和栓塞。换瓣术后由于体外循环导致血小版与凝血因子减少，食欲低下，维生素K摄入减少，心功能较差，肝脏合成凝血因子不足及稀释性低蛋白血症等因素，病人对华法林的敏感性增加，易发生出血。因此，术后早期(1~3月)必须密切监测抗凝强度。一般开始口服华法令2~3天后即应查INR或PTR，每2~3天监测一次，剂量调整期约需2周左右。待将抗凝强度控制在上述标准内并稳定后可改为每周监测一次。1月后改为每月一次。如连续2~3次监测稳定，可改为每3个月一次。1年后如无异常，可适当延长至每6个月一次。对于监测中出现异常结果者，应立即复查，以排除检查误差。如复查确认异常，应在医生指导下调整药量，重新开始监测抗凝强度，直至再次稳定。抗凝监测从用药的第2天开始,1周2~3次,持续1~2周,出院后视INR值稳定情况逐次递减。调整华法令用药量应参考每周用药量,每次增减的量不宜1周内平均药量的15%,否则易导致出血[10]。每次调整用药量后应维持1周,观察其疗效。5影响华法林抗凝效果的因素5.1药物的影响产生干扰的药物。可分为4类：(1)由于华法林的血浆蛋白结合率很高，如与其他血浆蛋白结合率也很高的药物(如保泰松、水合氯醛、利尿酸等)合用时，则使血浆中已被结合的华法林从结合部位被排挤而使非结合型的华法林的血浆浓度增高，以致抗凝作用增强，出现出血倾向。(2)由于华法林经肝药酶代谢灭活，如与肝药酶抑制剂(如氯霉素、别嘌呤醇等)合用,其抗凝作用增强；反之，如与肝药酶诱导剂(如巴比妥类)合用，则其抗凝作用减弱。(3)华法林如与抑制凝血因子合成的药物(如阿司匹林、高血糖素、奎尼丁等)或促进凝血因子代谢的药物(如甲状腺素等)合用，其抗凝作用增强；反之,如与增强抗凝因子合成的药物(如维生素K、口服避孕药等)或影响维生素K吸收的药物(如考来烯胺等)合用，则4其抗凝作用减弱。(4)阿司匹林、安妥明等能抑制血小板聚集，与华法林发生协同作用，导致抗凝作用增强。（见表）干扰作用不确定的药物：维生素C、苯妥英钠、消胆胺、同化激素如苯丙酸诺龙、去氢甲基睾丸素等。药物干扰的处理：有显著干扰作用的应避免使用，如维生素K；有的可用替代药，如用安定取代安眠药，丙磺舒代替别嘌呤醇；需要长期用的如女性避孕药，可在开始加入时，化验几次凝血酶原时间，以决定是否要增加香豆素类用量，停用后再化验几次凝血酶原时间，以决定是否需要减少香豆素类用量，一般并不复杂；短期增加某种药物，如感冒药，临时注射几天广谱抗生素或用氯霉素，则不必调整香豆素类用量，一般不至于干扰很大。表：增强或减弱香豆素类药的抗凝作用的常用药物增强作用减低作用酒精保泰松水合氯醛利尿酸别嘌呤醇西咪替丁类固醇(甾类化合物)消炎痛奎尼丁水杨酸盐甲状腺素灭滴灵氯霉素磺胺维生素K安眠药雌激素口服避孕药利福平5.2华法林药动学和药效学的影响华法林是立体异构体的消旋混合物，血浆中华法林以R-W和S-W两种形式5存在。R-W和S-W在血浆中均与白蛋白高度结合(结合率分别为97%和99%)。二者昀初均在肝脏代谢，有不同的代谢途径。他们的游离型抗凝作用各不相同，其中S2W的抗凝作用是R2W的4~5倍。其原因与含有细胞色素P450(CYP)2C9基因型病人的S-W体内代谢弱于R-W有关。这也部分说明了不同病人间治疗剂量的华法林产生巨大抗凝差异性的原因。R-W和S-W的半衰期分别为45h(范围：20~72h)和33h(范围：18~34h)。华法林两种立体异构体不同的代谢方式和药物对二者的不同影响也是产生华法林个体药效差异的原因之一。5.3性别、体重及年龄的影响研究表明在治疗范围内，性别与华法林服用剂量及PT间无明显相关。药物流行病学的研究也证实影响华法林服用剂量的因素是病人的年龄而不是体重，指出体重对华法林的维持剂量是一个极微弱的决定因素。在治疗范围内，华法林服用剂量、体重与PT之间的相关性无显著意义相关。按年龄段分组(每隔10年)，30岁以下组与其他各年龄组间华法林服用剂量差别均有显著意义(P0.05)，其他各年龄组间差异无显著意义。35岁以下病人所需剂量约为75岁以上病人的1倍。老年人对华法林的需要量比青年人低。其原因可能与肝脏代谢及合成机能随年龄增长而减退有关，且不排除酶或凝血因子活性变化等因素的影响。5.4实验室影响检验因素直接影响其效果的直观性，正确性。因此应注意：正确采取血标本，采血量要准确，一般抽血1.8m加3.8%枸橼酸钠0.2ml于试管中，充分摇匀，避免发生凝血，并应在30分钟内送检以保证检验结果准确。5.5饮食的影响病人术后的饮食可干扰香豆素药的抗凝作用，但并非直接，一般干扰很小。术后早期，全身情况好转，肝功恢复正常后，胃纳增加一个阶段后常应增加服药量，特别是经常吃菠菜、青菜、蕃茄、菜花、鲜豌豆等蔬菜量较大，或经常吃较多肉食如猪肝，或水果等，因这些副食晶中含维生素K较多，可使凝血酶原时间减短。但在抗凝剂量调整阶段以后，正常饮食和生活习惯中，饮食对抗凝的影响并不重要。处理：出院后不必改变饮食的习惯