2017年中国糖尿病微循环障碍临床用药专家共识

《中国医学前沿杂志（电子版）》2017年第9卷第2期34● 中国循证指南共识 ●【摘要】微循环障碍是糖尿病慢性并发症发生的重要病理生理基础之一，早期对其进行干预有助于防治糖尿病及其血管并发症。为了进一步加深对糖尿病微循环障碍的认识，规范临床医师合理选择改善糖尿病微循环障碍的药物，中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会制定了本共识。【关键词】微循环障碍；糖尿病；合理用药；共识MicrocirculationDysfunctioninDiabetes:ChineseExpertsConsensusStatementChineseAssociationofDiabetesandMicrocirculationCorrespondingauthor:SUNZi-lin,E-mail:[e-mail]【Abstract】Microcirculationdysfunctionisoneofthemostimportantpathophysiologicalbasisfordevelopmentofdiabeticchroniccomplications.Earlyinterventiononmicrocirculationdysfunctionbenefitspreventionandtreatmentofdiabetesandit'svascularcomplications.Tofurtherdeepentheunderstandingofdiabeticmicrocirculationdysfunctionandstandardizerationaluseofdrugonit,ChineseAssociationofDiabetesandMicrocirculationhasformulatedthisChineseexpertsconsensusstatement.【Keywords】Microcirculationdysfunction;Diabetes;Rationaluseofdrug;Consensus糖尿病微循环障碍临床用药专家共识中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会1　背景糖尿病及其慢性并发症可导致患者肾衰竭、失明、截肢和心脑血管事件，致残率和致死率高，严重威胁患者的健康和生命。微循环障碍是糖尿病慢性并发症发生的重要病理生理基础之一，在控制血糖的同时，改善微循环障碍对于预防、延缓、治疗糖尿病各种慢性并发症具有十分重要的意义。当前临床工作中，对于微循环障碍在糖尿病慢性并发症发生、发展中的作用及机制的认识尚不充分，相关药物的选择与使用欠规范。鉴于此，中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会制定了《糖尿病微循环障碍临床用药专家共识》，以期为临床合理选择改善糖尿病微循环障碍的药物提供参考。2　糖尿病微循环障碍的定义2.1　微循环障碍　微循环由微动脉、后微动脉、毛细血管前括约肌、真毛细血管、动-静脉吻合支和微静脉及其流经其内的液体所组成，是循环系统的基础结构，也是血液与组织间实现物质交换的主要场所和功能单位。在炎性反应、代谢障碍等病理情况下，微循环可发生血管细胞功能障碍，自主神经功能异常及内分泌激素分泌紊乱，导致微血管舒缩功能紊乱、血管壁通透性升高以及血液流变性变化，并可出现微血管结构和毛细血管密度的异常，在这种病理情况下，微循环结构和功能的异常导致其不能与组织和器官代谢水平相适应，影响组织的物质交换和器官功能状态称之为微循环障碍[1]。2.2　糖尿病微循环障碍　由糖尿病相关因素导致的微循环障碍称为糖尿病微循环障碍，其不仅在糖尿病血管并发症的发生中发挥重要作用，而且参与了胰岛素抵抗及糖尿病的发生、发展[2,3]。目前糖尿病微循环障碍的确切发病机制尚未被完全阐明，主要涉及血管内皮受损及一氧化氮合成减少、多元醇通路激活、蛋白质非酶糖化、氧化应激、蛋白激酶C激活等多方面的功能和代谢异常，进而出现微循环自律运动障碍，微血管血流量增加，压力增高。持续的血流动力学异常可导致微血管结构损伤，血管通讯作者：孙子林E-mail：[e-mail]：10.12037/YXQY.2017.02-07《中国医学前沿杂志（电子版）》2017年第9卷第2期● 中国循证指南共识 ● 35壁通透性增加，毛细血管渗出，基底膜增厚，血管腔狭窄甚至闭塞，微血栓形成，发生微循环缺血、缺氧，进而导致器官功能障碍[4]。微循环障碍可发生于糖尿病期和糖尿病前期，早期对其进行干预有助于防治糖尿病及其血管并发症[5]。3　糖尿病微循环障碍的表现糖尿病微循环障碍在糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变及糖尿病足病的发生、发展中发挥重要作用，是糖尿病慢性并发症共同的病因学机制之一。3.1　糖尿病肾病　糖尿病肾病的主要病理改变表现为肾小球基底膜增厚、肾小球系膜区细胞外基质沉积，最终肾小球硬化伴或不伴肾小管间质纤维化。肾小球受累临床主要表现为进行性肾小球滤过率降低和尿白蛋白排泄增多。随着病程的进展，当出现严重肾小球硬化时，肾脏会逐步缩小。微量白蛋白尿是糖尿病肾病的早期临床表现，也是诊断糖尿病肾病的重要依据。糖尿病肾病自然病程分为5期：急性肾小球高滤过期、正常白蛋白尿期（尿蛋白排泄正常或间歇性白蛋白尿）、早期糖尿病肾病期（持续微量白蛋白尿）、临床糖尿病肾病期（显性白蛋白尿，部分进展为肾病综合征）、肾衰竭期[6]。糖尿病肾病是糖尿病患者肾衰竭的主要原因。糖尿病肾病最新进展研究表明，肾小管损伤也应包括在糖尿病肾病概念中，其在疾病的早期即可出现，且可先于肾小球病变发生[7]。3.2　糖尿病视网膜病变　糖尿病视网膜病变的病理特征为周细胞丢失、视神经视网膜异常和血管新生[8]。糖尿病视网膜病变的主要临床表现为微血管瘤、出血斑点、硬性渗出、棉绒斑、静脉串珠状、视网膜内微血管异常（intraretinalmicrovascularabnormality，IRMA）以及黄斑水肿等。广泛出血会引起视网膜或视盘的新生血管、视网膜前出血、玻璃体积血及牵拉性视网膜脱离，其中微血管瘤出现最早[9]。糖尿病视网膜病变临床表现分为6期（具体分型、分期标准参考相关指南[10]）。糖尿病视网膜病变是导致糖尿病患者失明的主要原因。3.3　糖尿病神经病变　糖尿病神经病变主要可累及周围神经、自主神经、颅神经，脑及脊髓也可受累，早期表现为神经纤维脱髓鞘和轴突变性[11]、Schwann细胞增生。随着病程进展，表现为轴突变性和髓鞘纤维消失。周围神经病变最常见的症状，如麻木、疼痛等感觉异常或感觉丧失。自主神经受累时可表现为心血管、胃肠道、泌尿生殖系统及排汗障碍或失调。颅神经病变以动眼神经受损最常见，其次为外展神经、滑车神经、面神经、三叉神经等，常单侧受累，双侧受累少见。脊髓病变以后索损害为主，主要为变性改变。3.4　糖尿病足　糖尿病患者因周围神经病变与外周血管疾病合并过高的机械压力，可引起足部过高的机械压力，从而导致足部软组织及骨关节系统的破坏与畸形形成。如果合并不同程度的感染，可由轻度的表皮的浅表感染发展至严重的坏疽等。如不及时治疗，最终可导致截肢。糖尿病足是目前非创伤性截肢的主要原因。3.5　其他　糖尿病心肌病变可在代谢紊乱及微血管病变的基础上引发心肌广泛局灶性坏死，出现亚临床的心功能异常，最终进展为心力衰竭、心律失常及心源性休克，重症患者可发生猝死。糖尿病皮肤病变的发病机制是以微血管病变为主，晚期糖基化终产物蓄积、炎性反应、生长因子改变等多因素参与的病变过程。临床可表现为胫前色素斑、类脂质渐进性坏死、糖尿病性水疱病、硬肿病及皮肤感染。4　糖尿病微循环障碍的药物治疗4.1　用药原则　积极控制血糖、血压、血脂仍是糖尿病治疗的基础。微循环障碍贯穿糖尿病病程的始终，改善糖尿病微循环用药应遵循“早期、个体化、合理联合、重视安全”的原则。（1）早期：一旦诊断为糖尿病，需尽早筛查并发症，早诊断，考虑尽早使用改善微循环的药物。（2）个体化：根据不同患者的临床表现特点和药物的作用机制，针对性选择药物，并给予适当疗程治疗（在医师指导下用药和停药），兼顾风险与获益的平衡。（3）合理联合：一般不建议联合用药，如需联合，应遵循机制互补的原则，避免作用机制相同的药物联合，同时注意药物间的相互作用，尤其需考《中国医学前沿杂志（电子版）》2017年第9卷第2期36● 中国循证指南共识 ●虑患者的肝肾功能、年龄等因素。（4）重视安全：严格掌握药物的适应证与禁忌证，注意药物的不良反应。4.2　改善糖尿病微循环障碍的药物　改善糖尿病微循环障碍的药物主要包括血管扩张药、影响血液流变学的药物、保护血管内皮的药物以及部分中药制剂等（改善微循环障碍药物的临床推荐意见见表1，常用改善糖尿病微循环障碍药物的简要说明见表2和药品说明书）。4.2.1　血管扩张药（1）胰激肽原酶（pancreatickzllidinogenase，PK）：PK可增加毛细血管血流量；能激活纤溶酶，降低血液黏度，改善血液流变学；促使肾髓质分泌前列腺素E2，改善组织灌注，临床常用于治疗各种微循环障碍性疾病，如糖尿病引起的肾病、周围神经病变、视网膜病变。国外研究提示，PK可以抑制血管增生，有利于控制糖尿病患者视网膜病变进程[12]。PK在国内具有多年的临床使用经验，但尚需长期大样本及高质量的随机对照研究验证其疗效和安全性。翟所迪等[13,14]进行的系统性评价结果提示，PK对糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病具有一定的疗效。（2）前列地尔：即前列腺素E1（prostaglandin1，PGE1），可增加血管平滑肌细胞内环磷酸腺苷（cyclicadenosinemonophosphate，cAMP）含量，舒张血管平滑肌，发挥强大的扩血管作用，尤其对阻塞部位的血管作用显著。通过降低血液黏度，改善红细胞变形能力从而改善微循环，临床上用于治疗慢性动脉闭塞症引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛。荟萃分析显示，PGE1可以缓解疼痛，增加无痛行走距离（pain-freewalkingdistance，PFWD）和最大行走距离（maximumwalkingdistance，MWD）且效果持续，促进溃疡愈合，降低截肢率[15,16]。荟萃分析结果显示，PGE1联合甲钴胺对糖尿病周围神经病变患者症状和体征改善的总有效率和对平均运动神经传导速度（motornerveconductionvelocity，MNCV）的改善均优于单用甲钴胺[17]。荟萃分析结果显示，PGE1联合常规治疗可显著降低糖尿病合并肾功能不全患者的尿白蛋白排出率（urinaryalbuminexcretionrate，UAER）[18]。（3）贝前列素钠：通过作用于血小板和血管平滑肌的前列环素受体，发挥抗血小板和扩张血管作用，从而改善微循环，临床上用于改善慢性动脉闭塞性疾病引起的溃疡、间歇性跛行、疼痛及冷感等症状。一项多中心、随机、双盲、对照研究显示，贝前列素钠治疗3～6个月可以显著改善间歇性跛行患者的PFWD和MWD[19]。另一项随机双盲对照研究证实，慢性糖尿病足溃疡患者接受贝前列素钠治疗6周后，中位创面愈合率较安慰剂组显著提高[20]。中国一项随机对照研究结果显示，前列地尔和前列地尔-贝前列素钠序贯治疗糖尿病肾病，均能显著降低患者尿微量白蛋白及尿总蛋白水平[21]。其他血管扩张药，如尼莫地平、桂哌齐特等钙通道阻滞剂，也可改善微血管痉挛，纠正缺血。4.2.2　影响血液流变学的药物（1）不同类型的抗血小板药：具有抗血小板作用的药物甚多，其主要作用为抑制血小板功能。氯吡格雷和噻氯匹定等是一类抑制二磷酸腺苷介导的血小板活化的新型抗血小板药。盐酸沙格雷酯是5-羟色胺2（5-hydroxytryptamine2，5-HT2）受体拮抗剂，对血小板及血管平滑肌的5-HT2受体具有特异性拮抗作用，从而抑制5-HT2导致的血小板凝聚、抑制血管收缩和平滑肌细胞增殖，改善红细胞的变形能力和侧支循环，升高慢性动脉闭塞症患者的透皮性组织氧分压和皮肤表面温度，进而改善微循环障碍。盐酸沙格雷酯可改善包