医学免疫学第十四章：固有免疫系统及其免疫应答(新)

固有免疫系统及其免疫应答第十四章主要内容概述天然免疫系统的组成天然免疫的识别机制天然免疫的生物学意义概述免疫系统的功能免疫防御、免疫自稳、免疫监视免疫防御-天然免疫（固有免疫、非特异性免疫）：生来即有，泛特异性，无记忆性-特异性免疫（适应性免疫、特异性免疫）：后天获得，高度抗原特异性，免疫记忆CharacteristicsofInnateandAdaptiveImmunityNoImmunologicmemoryAntigenindependentNotimelagNotantigenspecificAntigendependentAlagperiodAntigenspecificDevelopmentofmemoryInnateImmunityAdaptiveImmunityComponentsofInnateandAdaptiveImmunityInnateImmunityAdaptiveImmunityskin,gutVilli,lungcilia,etcmanyproteinandnon-proteinsecretionsphagocytes,NKcelleosinophils,physicalbarrierssolublefactorscellsnoneImmunoglobulins(antibody)TandBlymphocytes免疫防御天然免疫屏障结构体表屏障：物理、化学、生物屏障内部屏障：血脑屏障、血胎屏障吞噬细胞：中性粒细胞、单核/巨噬细胞NK、gdT、B-1、NKT、肥大细胞、体液中的抗菌物质：补体、防御素、炎性介质适应性免疫黏膜免疫系统体液免疫：抗毒素、抗菌抗体、抗病毒抗体细胞免疫CTLTDTH及其释放的CK主要内容概述天然免疫系统的组成天然免疫的识别天然免疫的生物学功能*屏障结构-皮肤粘膜屏障-内部屏障*参与天然免疫的分子*参与天然免疫的细胞天然免疫系统的组成物理屏障：皮肤黏膜、肠蠕动、呼吸道上皮纤毛运动、尿液冲洗。化学屏障：汗腺分泌的乳酸、皮脂腺分泌的不饱和脂肪酸、胃酸、呼吸道和消化黏液中的溶菌酶、抗菌肽、补体等。生物学屏障：皮肤黏膜寄生的正常菌群，如大肠杆菌可分泌细菌素抑制厌氧菌和革兰氏阳性菌定居和繁殖。体表屏障内部屏障：血－脑脊液屏障软脑膜、脉络丛内部屏障：血胎屏障（基蜕膜）绒毛膜滋养层细胞*屏障结构*参与天然免疫的分子防御素补体溶菌酶炎性介质*参与天然免疫的细胞天然免疫系统的组成防御素*一组耐受蛋白酶的多肽，哺乳动物a和b防御素*对细菌、真菌、有包膜的病毒有直接杀伤活性溶菌酶*来源于巨噬细胞，存在于各种体液、外分泌液和巨噬细胞溶酶体中*水解细菌胞壁的肽聚糖，使细菌溶解；可激活补体，促吞噬补体系统*感染早期，抗体尚未产生时，通过MBL或旁路激活补体，引起溶菌，发挥第一道防御功能*趋化(C3a、C5a、C567)、调理（C3b）、免疫粘附(C3b)及促炎作用(C3a、C5a)补体的抗感染作用炎性介质促炎细胞因子（TNF-a、IL-1,6,8，IFN-g)可致炎、致热、促进肝脏合成急性期反应蛋白、趋化和激活吞噬细胞及其他免疫细胞、抑制病毒复制及胞毒作用活性氧和NO参与对病原体的杀伤脂质介质（如LTB4、前列腺素、PAF等）参与炎症反应，利于局限病原体及炎性细胞向炎症灶的渗出*屏障结构*参与天然免疫的分子*参与天然免疫的细胞吞噬细胞：中性粒细胞、单核/巨噬细胞淋巴细胞：NK细胞、gdT细胞、B-1细胞肥大细胞天然免疫系统的组成中性粒细胞募集：黏附、渗出、趋化吞噬和杀伤：-无氧杀伤：乳酸、溶菌酶、乳铁蛋白-有氧杀伤：H2O2、氧自由基、NO单核/巨噬细胞募集：黏附、渗出、趋化吞噬和杀伤：无髓过氧化物酶分泌细胞因子递呈抗原吞噬细胞中性粒细胞的趋化趋化：细胞沿着趋化因子浓度梯度，由低浓度向高浓度作定向运动吞噬细胞和NK细胞的作用NK细胞效应机制:抗病毒、抗肿瘤（1）胞毒效应：ADCC,穿孔素和颗粒酶（2）分泌细胞因子：IFN-g增强其胞毒作用，诱导MΦ活化靶细胞NK细胞ADCCgdT细胞分布：黏膜、上皮、外周血抗原识别受体多样性较少，应答较局限以非MHC的限制性方式识别完整的多肽抗原，还可识别CD1递呈的非多肽抗原参与体表皮肤黏膜的免疫防御功能，为抗胞内菌和病毒感染的第一道防线B-1细胞(CD5+)分布：腹腔、胸腔、肠壁固有层抗原识别受体多样性较少，主要针对TI2抗原,产生IgM主要承担腹腔、胸腔等体腔部位的非特异性免疫防御功能分布：邻近血管、神经、和腺体，易遭遇入侵的病原体在LPS、C3a、C5a作用下→释放生物活性介质→发挥趋化、激活补体和致炎效应肥大细胞表面标志：NK1.1，TCR/CD3定居肝脏、骨髓抗原识别谱较窄，主要针对CD1分子所递呈的脂类和糖脂类抗原杀伤靶细胞的机制与CTL类似NKＴ细胞主要内容概述天然免疫系统的组成天然免疫的识别天然免疫的生物学功能*识别特点*病原相关识别模式*模式识别受体天然免疫的识别机制天然免疫与特异性免疫的识别特点识别特点天然免疫特异性免疫识别抗原种类仅识别微生物既可识别微生物分子抗原和靶分子结构及其产物的组分（PAMP）也可识别非微生物抗原识别的特异性泛特异性高度特异性识别不同种类的微生物微生物的不同抗原表位识别受体基因在胚系中编码在个体发育过程中重排（BCR体细胞基因突变）识别受体分布非克隆化克隆化病原相关分子模式（pathogenassociatedmolecularpattern，PAMP）定义：一类或一群特定的微生物病原体（及其产物）共有的某些非特异性、高度保守的分子结构，可被非特异性免疫细胞所识别。包括：脂多糖（LPS）、磷壁酸（LTA）、肽聚糖（PGN）、甘露糖、细菌DNA、双链RNA和葡聚糖等PAMP的特征：-通常为病原微生物所特有，而宿主细胞不产生-为微生物的生存或致病性所必需-为宿主天然免疫细胞泛特异性识别的分子基础定义：一类主要表达于天然免疫细胞表面、非克隆性分布、可识别一种或多种PAMP的识别分子PRR的生物学特征：*较少多样性*非克隆性表达:同一类型细胞（如巨噬细胞）表达的PRR具有相同的特异性*介导快速的生物学反应，无需细胞增殖几类重要的PRR：MBL、甘露糖受体、清道夫受体、Toll样受体模式识别受体(pattern-recognitionreceptors，PRR)分泌型PRR甘露聚糖结合凝集素（MBL）*属于肝脏合成的急性期反应蛋白*识别并结合G-/G+菌、酵母菌、某些病毒等表面的甘露糖*激活MBL补体途径，发挥调理、致炎作用•甘露糖受体：特异性识别微生物细胞壁糖蛋白和糖脂末端的甘露糖和岩藻糖残基，介导吞噬细胞吞噬•清道夫受体：识别并与细菌细胞壁某些组分结合，有效地清除血循环中的细菌膜型PRR：内吞型PRR定义：为一家族分子，因其胞外段与一种果蝇蛋白Toll同源而得名，在免疫应答的诱导和炎性反应中发挥重要作用，现已发现十余种TLR的生物学特征：*TLR识别的配体均属于保守的PAMP，并向机体提供微生物感染的信号*几乎所有TLR均可单独或共同识别多种结构不同的配体，某些TLR（TLR4)则须依赖于辅助蛋白才能识别相应配体*TLR与相应配体结合启动胞内信号转导介导多种生物学效应Toll样受体（Toll-likereceptor,TLR)TLR的生物学功能激活天然免疫识别微生物PAMP向机体发出危险信号，启动天然免疫激活巨噬细胞分泌炎性介质介导炎性反应启动特异性免疫应答激活APC表达MHC、共刺激分子和细胞因子参与T细胞等的激活和增殖。TLR的生物学功能主要内容概述天然免疫系统的组成天然免疫的识别天然免疫的生物学功能天然免疫的生物学意义抗感染抗肿瘤维持自身耐受参与特异性免疫：参与特异性免疫的启动影响特异性免疫的强度影响特异性免疫的类型天然免疫启动特异性免疫应答提供T细胞第一活化信号：APC表面PRR（甘露糖受体，清道夫受体）识别PAMP介导APC吞噬、摄取病原体（抗原递呈）提供T细胞第二活化信号：APC表面TLR识别PAMP启动胞内信号转导上调MHC-II类分子和共刺激分子B7的表达诱导细胞因子表达：TLR启动胞内信号转导诱导细胞因子（如IL-12、趋化因子等）表达天然免疫影响特异性免疫应答强度*抗原被补体活化片段C3d包被同时与BCR和CD21（CR2)结合B细胞对抗原产生应答的阈值B细胞对TD-Ag应答强度*危险因素激活APC，促进表达B7B7/CD28提供共刺激信号T细胞活化的阈值天然免疫影响特异性免疫应答的类型天然免疫细胞表面PRR识别不同PAMP而被激活表达不同细胞因子谱诱导初始T细胞分化为不同亚群决定特异性免疫应答类型Th1和Th2细胞的分化IL-12IFN-gMacrophageNKcellIL-4MastcellTh1Th2Th0IFN-gNK细胞活化产生IFN-γ激活Mφ并分泌IL-12IFN-γ和IL-12抑制IL-4产生Th0分化为Th1细胞某些寄生虫（如蠕虫）感染模式识别机制激活多种天然免疫效应细胞肥大细胞和嗜碱粒细胞分泌IL-4嗜酸粒细胞分泌IL-5Mφ分泌IL-10）诱导Th0细胞分化为Th2细胞