胡昌勤--抗生素注射剂一致性评价中杂质

中国食品药品检定研究院NationalInstitutesforFoodandDrugControl对抗生素注射剂一致性评价中杂质谱控制的思考胡昌勤中国食品药品检定研究院NationalInstitutesforFoodandDrugControl相关法规与指导原则1对仿制药杂质控制的要求2抗生素杂质谱分析关键点3目录在仿制药一致性评价中的应用4NationalInstitutesforFoodandDrugControl一、促进仿制药研发二、提升仿制药质量疗效（四）加快推进仿制药质量和疗效一致性评价工作。（五）提高药用原辅料和包装材料质量。组织开展药用原辅料和包装材料质量标准制修订工作。推动企业等加强药用原辅料和包装材料研发，运用新材料、新工艺、新技术，提高质量水平。（六）提高工艺制造水平。大力提升制药装备和智能制造水平，提高关键设备的研究制造能力和设备性能，推广应用新技术，优化和改进工艺生产管理，强化全面质量控制，提升关键工艺过程控制水平，推动解决制约产品质量的瓶颈问题。推进药品生产质量控制信息化建设，实现生产过程实时在线监控。完善企业生产工艺变更管理制度。（七）严格药品审评审批。（八）加强药品质量监管。加快建立覆盖仿制药全生命周期的质量管理和质量追溯制度。三、完善支持政策NationalInstitutesforFoodandDrugControl一、药物杂质研究的相关法规与指导原则NationalInstitutesforFoodandDrugControl注射剂研发药学方面技术要点NationalInstitutesforFoodandDrugControlNationalInstitutesforFoodandDrugControl2018-01-31中食药监管信息网NationalInstitutesforFoodandDrugControl化学药品注射剂基本技术要求(试行)1、化学药品注射剂剂型选择的必要性、合理性2、化学药品注射剂规格的合理性、必要性3、化学药品注射剂原、辅料质量控制及来源4、化学药品注射剂处方及制备工艺合理性、可行性研究，特别是灭菌工艺的选择及验证研究、工艺稳定性研究等5、化学药品注射剂质量研究及质量标准制订6、化学药品注射剂稳定性研究7、化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求8、化学药品注射剂临床研究技术要求9、仿制化学药品注射剂的技术要求10、化学药品注射剂说明书和标签内容的技术要求NationalInstitutesforFoodandDrugControl9、仿制化学药品注射剂的技术要求对于仿制的注射剂，已上市产品的安全性、有效性和质量控制信息是研究与评价的重要基础，上述信息的充分与否决定了该类注射液研究工作的深度和广度。(一)可获得已上市产品系统的临床研究和评价信息1.关注规格的选择2.加强原料药、辅料质量的控制3.关注处方及制备工艺与已上市产品的异同4.重视质量对比研究，完善质量控制方法(1)质量对比研究是判断研制产品与已上市产品质量“一致性”或“等同性”的重要方法，同时，通过质量对比研究，可以全面了解产品的质量特征，为所研制产品完善质量控制的方法提供依据。(2)质量标准的制订应符合《化学药物质量标准制订的规范化过程研究的技术指导原则》等要求的一般原则，并要注意分析质量对比研究的结果、国家药品标准的完善程度、研制产品的特点等。5.稳定性研究6.临床前安全性研究和临床研究的要求NationalInstitutesforFoodandDrugControl(二)无法获得已上市产品系统的临床研究和评价信息当无法获得已上市产品系统的临床研究和应用信息作为仿制产品安全性、有效性评价的基础时，应按照新药研发的思路对仿制产品进行全面的质量控制、安全性和有效性研究。1.如果上市产品已在国内临床上广泛应用，不良反应信息较为完整，不良反应可以接受，在仿制时，应重点关注对有效性的验证、和已上市产品安全性指标的质量对比、完善质量控制要求等方面。在完善药学研究的基础上，进行必要的临床试验验证其有效性，并根据临床试验结果进一步完善使用说明书。2.如果已上市产品未在国内临床上广泛应用，或未进行良好的不良反应监测，对其安全性信息掌握较少，在仿制时，应进行全面系统的药学、药理毒理和临床研究，以对其有效性和安全性进行验证，在此基础上建立可靠的质量控制体系，并完善说明书。3.如果国外有相同产品上市，对其技术要求可以参照国外已上市但国内尚未上市类药品的技术要求。NationalInstitutesforFoodandDrugControl1.人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）于1994年和1995分别制订了原料药、制剂杂质研究技术指导原则、残留溶剂研究指导原则和元素杂质指导原则（ICHQ3A，ICHQ3B，ICHQ3C，ICHQ3D）-主要用于指导创新药申请（NDAs）中的杂质研究。2.FDA于2005年制定了“简略药物申请：原料药中的杂质”及“简略药物申请药物制剂中的杂质”指导原则（草案）-将ICHQ3A，ICHQ3B的相关原则进一步扩展到仿制药上，并在其基础上进行了适当调整。3.我国于2005年3月18日发布了《化学药物杂质研究的技术指导原则》具体法规NationalInstitutesforFoodandDrugControl4.EMA和FDA与2006年和2008年相继发布了“遗传毒性和致癌性杂质研究指导原则”；ICH也正在着手制订遗传毒性杂质研究指导原则，目前已经发布了草案。5.欧洲药物管理局（EMA）于2010年5月通过了《抗生素有关物质标准制订的指导原则草案》,并于2011年1月正式执行，这是国际上首次针对抗生素杂质研究制订的指导原则。NationalInstitutesforFoodandDrugControl•上述指导原则是目前各国对化学药物，包括创新药和仿制药进行杂质研究和评价所遵循的基本原则。•基本原则：基于化学药物的日服用量，制订出有关物质的鉴定、报告和质控限度，当超出上述限度时，该杂质即应该被鉴定、报告或控制。•对仿制药进行评价时，除执行上述原则外，各国还将药典（USP、EP、JP）对应的各论作为获取药物杂质信息的关键参考依据。NationalInstitutesforFoodandDrugControl最大日剂量报告限度鉴定限度质控限度≤2g0.05%0.10%或1.0mg（取最小值）0.15%或1.0mg（取最小值）2g0.03%0.05%0.05%原料药的杂质研究限度制剂的杂质研究限度报告限度最大日剂量≤1g1g限度0.1%0.05%鉴定限度最大日剂量1mg1mg-10mg10mg2g限度1.0％或5μg（取最小值）0.5％或20μg（取最小值）0.2％或2mg（取最小值）0.10%质控限度最大日剂量10mg10mg-100mg100mg2g限度1.0％或50μg（取最小值）0.5％或200μg（取最小值）0.2％或3mg（取最小值）0.15%ICH和我国制订的化学药物中有关物质的鉴定、报告和质控限度NationalInstitutesforFoodandDrugControlEMA制订的抗生素有关物质的鉴定、报告和质控限度报告限度鉴定限度质控限度半合成产品0.05%同ICHQ3A0.10%或1.0mg（取最小值）同ICHQ3A0.15%或1.0mg（取最小值）同ICHQ3A发酵单一组分0.10%0.15%0.15%发酵多组分0.10%0.15%0.50%/0.15%*抗生素原料药的杂质研究限度抗生素制剂的杂质研究限度报告限度鉴定限度质控限度半合成产品0.1%0.2%0.2%发酵单一组分0.15%0.2%0.2%发酵多组分0.15%0.2%0.5%/0.2%**与母体化合物结构密切相关的有关物质控限度为0.50%，其他有关物质的质控限度为0.15%，二者同时适用。*与母体化合物结构密切相关的有关物质控限度为0.50%，其他有关物质的质控限度为0.2%，二者同时适用。NationalInstitutesforFoodandDrugControl二、对仿制药杂质控制的要求•对于仿制药，FDA、欧盟以及中国均要求应与参比制剂（Referencedrugproduct）药学等效和生物等效，进而实现临床治疗等效。•在药学等效方面，主要指仿制药与参比制剂的活性成分含量相同、剂型相同，给药途径相同，药物含量、品质、纯度和鉴别等执行相同的质量标准。对仿制药的基本要求NationalInstitutesforFoodandDrugControl仿制药的特殊性•仿制药厂家原料药的合成路线，工艺以及制剂处方工艺与参比制剂可能不同，因此可能存在某些参比制剂中不含有的杂质。•对仿制药中的杂质研究和控制，国外要求参考参比制剂的杂质控制信息，对于新产生的杂质，应按照化学药物杂质研究技术指导原则的要求进行研究和控制。•在可能的情况下，应将新产生的杂质控制在鉴定限度以下，或者建议证实其合理性。NationalInstitutesforFoodandDrugControl1.通过公开文献获取的仿制药杂质信息。如原研企业的文献数据、美国药典（USP）、欧洲药典（EP），日本药典（JP）等各论中的信息等；2.将ICHQ3A、ICHQ3B以及指导原则草案“ANDA：原料药中的杂质”和“ANDA：药物制剂中的杂质”作为主要的参考依据；3.如果该药物收载于美国药典（USP），FDA也将药典个论作为获取药物杂质信息的关键参考依据；4.采用橙皮书中录入的参比制剂进行杂质谱比较。在无法获得参比制剂时，可采用含有相同原料药，以及相同给药途径和特征的不同药物制剂（如片剂对胶囊）进行杂质谱研究。FDA对仿制药杂质研究和评价中遵循的基本原则：NationalInstitutesforFoodandDrugControl•欧盟将ICHQ3A、ICHQ3B和欧洲药典作为仿制药杂质研究和评价的参考依据，同时默认将原研上市产品作为质量对比的参比制剂。•我国目前对仿制药杂质研究和评价的策略与欧盟和FDA相似。NationalInstitutesforFoodandDrugControl名称来源仿制原料药，实测值参比制剂有效期末期实测值原料药限度合理性证实杂质A降解产物（水解）0.20%1.5%NMT0.5%代谢产物杂质B工艺杂质0.10%0.01%NMT0.15%ICHQ3质控限度a杂质C工艺杂质0.09%0.07%NMT0.15%ICHQ3质控限度a杂质D工艺杂质0.11%≤0.02%NMT0.15%ICHQ3质控限度a杂质E降解产物（氧化）0.30%1.0%NMT1.0%基于参比制剂调整杂质FRRT2.55，b工艺杂质0.30%0.50%NMT0.5%基于参比制剂调整任一未知杂质≤0.07%≤0.05%NMT0.10%ICHQ3检测限a总杂质1.4%3.7%NMT1.0%预计的可接受限度低于参比制剂实测值FDA对仿制的原料药和制剂制订杂质限度的依据a：参比制剂的最大日剂量为64mg/日。推荐原料药鉴定限度和质控限度分别为0.10%和0.15%，制剂的鉴定限度为0.20%。b：参比制剂中也存在杂质F。两种产品在HPLC中出现了保留时间相同的色谱峰，相同的UV色谱（PDA），以及相同的质谱图（电喷射质谱）。PharmaceuticalimpuritiesregulatoryperspectiveforAbbreviatedNewDrugApplications,AdvancedDrugDeliveryReviews59(2007)64–72NationalInstitutesforFoodandDrugControl名称仿制制剂，实测值参比制剂，有效期末实测值药物制剂限度合理性证实杂质A≤2.0%1.5%NMT2.5%代谢产物杂质E≤0.4%1.0%NMT1.0%基于参比制剂调整任一未知杂质≤0.09%≤0.05%NMT0.20%ICHQ3质控限度a总杂质≤2.8%3.7%NMT3.5%预计的可接受限度低于参比制剂