数据与安全监察委员会的建立及其职能的操作指引

数据与安全监察委员会的建立及其职能的操作指南引言本操作指南是为健康研究的申办者筹建数据与安全监察委员会（DataandSafetyMonitoringBoards，DSMB）并发挥其职能提供指导。在评估现有各国与国际组织的DSMB的指南与要求，和考察了各国与全世界研究机构DSMB的现行惯例的基础上，制定了本指南。有关人类受试者生物医学研究实施的伦理与科学准则已制定有国际指南，包括《赫尔辛基宣言》、国际医学科学组织委员（CIOMS）的《人体生物医学研究国际伦理指南》，以及WHO与ICH的GCP指南。WHO/TDR的《生物医学研究审查的伦理委员会操作指南》有助于发展健康研究的伦理审查，其所建立的国际标准提高了伦理审查的质量与一致性。遵循健康研究的伦理与科学指南有助于保护研究受试者的尊严、权利与安全，促进受试者的健康，并保证研究结果的有效性。随机对照的临床试验作为评估一个医学干预措施的安全性与有效性的标准方法，已有50多年历史。比较不同的疗法，得出结论的过程是复杂而严格的。涉及人类受试者的研究在伦理方面的一个基本原则是，如果研究的设计不再合理，研究就应该中止。如果有如下确凿证据，研究也应中止：如研究已经完成主要目标，或者累积的证据表明主要目标很可能无法实现，或者受益/风险（伤害）比有负面趋势。此外，如果累积的数据不符合研究设计的假说，可能需要修改研究。对于有严重不良结果或终点的研究，如死亡、高的发病率或不可逆的副作用，尤其需要考虑这些问题。为保证研究的完整性和/或保护受试者的权利与健康，可能需要数据与安全监察委员会在某些时点提出修改研究的建议。这些建议通常与患者的安全性相关，包括关于剂量、疗程和/或合并治疗的建议。DSMB还可能对研究的纳入标准、样本大小和/或受试者招募速度提出建议。在这些情况下，申办者与研究者需要独立的建议以做出决策。为确保研究的科学性，保护人类受试者，保证数据的可靠性与避免利益冲突，独立的数据与安全监察委员会可能是必要的，尤其是对复杂的或关键性的研究。现在已经认识到：对在研的研究项目继续进行的合理性与安全性提供独立的评价，DSMB往往是最合适的，这样可以最大限度的使研究遵循科学与伦理准则。1．目的本指南旨在促进对健康研究科学性的维护和对人类受试者的保护。本指南描述了DSMB的章程、作用、职责与操作的组织结构，意在对现行的法规与惯例做出补充，让申办者在此基础上制定DSMB职责的具体书面规程。在这点上，本文提供国际指南，帮助申办者制定、评估与逐渐完善DSMB章程与操作规程。本指南还将帮助DSMB成员、申办者、研究者、伦理委员会成员、药事管理当局、受试者及他们所属的机构团体了解DSMB的作用与职责。本指南的用户还应关注当地有关健康研究的法律法规，尤其是关系到DSMB建立与操作的内容。本指南无意于取代国家的法律法规。2．DSMB的必要性所有的临床研究都需要有安全监察贯穿始终，但不是所有的研究都要求由一个DSMB实施监察。研究的目的在于挽救生命、预防严重疾病的进展或降低严重不良健康后果的风险时，DSMB可能起到关键作用。如果要求有中期数据分析，以确保研究受试者安全性时，DSMB就尤其重要。下列类型的研究通常考虑设立DSMB：2.1对照研究，其主要或次要终点是死亡和/或发生严重疾病。2.2随机对照的研究，其主要的研究目的是评价降低严重疾病的发病率或死亡率的一个新干预措施的有效性与安全性。2.3高风险干预措施的早期研究，无论是否随机，例如：有不可预防的、潜在致命的并发症风险，或常见的、引起关注的、可预防的不良事件（尤其是A类药物反应）。2.4创新性的干预措施的研究早期阶段，其临床安全性信息非常有限，或先前的资料提示有潜在严重不良后果的可能。2.5设计复杂的研究，或预期累积的数据难以解释的研究，或累积的数据可能影响研究的设计和受试者安全性的研究，尤其是长期的研究。2.6研究中获得的数据证明应中止研究，如一干预措施的目的在于降低严重疾病的发病率或死亡率，而事实可能有不良反应或缺乏疗效，导致发病率或死亡率增加。2.7在紧急情况下实施的研究。2.8涉及弱势人群的研究。当然，并不是上述类型的研究都要求有DSMB。相反，上述范围以外的某些研究，也可能具备建立DSMB的其他合理理由。总之，申办者应在一项研究开始以前考虑是否有必要建立DSMB。对于特定的研究，伦理委员会也可以向申办者提出建立DSMB的建议。虽然DSMB与伦理委员会没有直接的关系，但所有由伦理委员会批准的方案修改都应提交给DSMB。针对机构各自特点的修改可能需要特殊的处理。3．DSMB的地位DSMB在需要对数据与安全实施专业监察的研究中占据着独特而重要的地位。DSMB在申办者的授权下建立与行使职权，是一个独立的顾问团体，以维护研究科学性与伦理性的方式，负责研究期间的数据评价。DSMB的建议为申办者提供有关研究的科学性、安全性与伦理学方面的全面评价，帮助申办者保持严格的研究设计，并对受试者保护给予适当的关注。安全监察应是所有临床试验的一个部分，但安全监察并不完全是DSMB的责任。申办者应根据法规要求定期监察严重不良事件（SAE），并向有关部门上报。此外，安全性数据（通常处于盲态）应受到研究者与数据管理员的监察。所有参与研究的人（包括受试者、研究者、申办者、伦理委员会成员、管理当局与其他研究人员）必须信任DSMD的工作与决策。虽然DSMB提出的建议是直接传达给申办者的，申办者应告知其他有关各方，并保证DSMB的建议被传达给研究过程中所涉及的各个方面，并且被执行。4．DSMB的作用DSMB根据方案规定的时间间隔，审查与评价研究中收集的临床有效性与安全性数据，评价累积的严重不良事件（SAE）报告。DSMB还可能应申办者的请求，对有关安全性的问题实施紧急审查与评估。DSMB虽然不对数据质量负责，但也会被要求监察数据的质量。DSMB通过审查申办者提交的数据与进展报告，在审查结束时向申办者提供是否修改方案和/或继续进行研究的书面建议。DSMB应对在研项目提供独立、有效、及时的数据审查。DSMB的组织构成、审查与决策程序不应受到政治的、社会的、机构的、职业的和市场的影响。委员会的工作程序应促进决策的独立性（不受申办者的左右）；同时，DSMB应表现其胜任该项工作的能力与效率。许多试验可能采用连续的安全性与有效性数据审查，在非常重大的结果发生时中止试验。安排连续的审查主要是针对有重大后果的研究，如死亡、中风、或或严重疾病的不可逆进展。一旦出于安全的考虑认为有必要，DSMB可建议申办者暂停或终止一项研究。5．DSMB的组成如果研究的性质要求建立DSMB，申办者应建立一个DSMB，以最大限度的保护潜在的受试者，保证数据的有效性与科学完整性。申办者负责制定DSMB章程，在研究方案中体现或被引用。为此，需要听取研究者或其他各方面的意见。申办者负责建立一个DSMB，但不应影响DSMB在研究过程中不受偏倚地审查与评估累积数据的能力与做决策的独立性。给予DSMB成员的报酬和/或补偿金额应合理，不至于对其构成胁迫。申办者负责选择与任命DSMB成员，并配备资源与条件，保证其职能的发挥。为充分地审查与合理地建议，DSMB应是多学科的，视情况应包括医学（相关专业背景的医生）、临床药理学和/或毒理学、流行病学、统计学、临床试验管理与伦理学的专家。委员会成员应具备的资格由所监察的研究的性质所决定。有适当资格，能独立行使职责的成员，对DSMB发挥作用，保证研究完整性与保护患者/受试者安全是至关重要的。DSMB应具备完善的组织，在研究开始前应开会审查DSMB章程与研究方案。国际性研究应有来自研究参与国的代表。如果研究在健康研究基础设施有限的地方进行，DSMB成员还应包括诸如人类学家或社区成员的专家代表，对文化差异可能给数据解释带来的影响做出有价值的评价。为此，大型的国际多中心研究的DSMB成员来自多个国家也是有益的。6．DSMB的章程与运行管理6.1DSMB章程申办者应制定DSMB章程，定义申办者与DSMB之间的关系。应根据特定研究的数据监察的需要（包括科学与伦理的需要）制定章程。章程应明确DSMB为哪一项研究设立，及其在研究中的作用与职责。章程应指明DSMB所隶属的管理机关、DSMB的职责、操作规程、通信手段、决策程序，如适用，还可说明相应的申办者、研究者、研究统计学家、数据管理者、伦理委员会、与管理当局。应明确DSMB与承担研究责任的其他各方的关系，以避免研究期间决策过程中产生冲突。应明确DSMB相对于研究者与伦理委员会的作用与职责。确定DSMB相对于研究指导委员会（studysteeringcommittee）、统计学家、数据管理者、监查员、稽查员及申办者的其他部门的作用与职责也同样重要。有时，一个DSMB可能为一系列研究或研究计划、或为多项研究而设置。在这种情况下，章程应反映研究间DSMB职责与活动的一致性与特异性。章程中应阐明以下条目。有些条目是在章程内说明，其他则在单独的标准操作规程（SOP）中说明。哪些条目应包括在章程中，哪些出现在单独的SOP中因研究而异。6.1.1概述6.1.1.1负责任命DSMB成员的申办方人员或办公室的名称或说明。6.1.1.2组织结构图表明DSMB与研究其他各方的关系：如与申办者（包括指导委员会与合同研究组织）、研究者与伦理委员会的关系。6.1.1.3说明DSMB成员的要求（包括资格、报酬和/或补偿）。6.1.1.4DSMB稽查和/或视查的安排。6.1.2目标6.1.2.1DSMB将要审查的数据。6.1.2.2DSMB审查与评价数据的间隔时期（特定的时点）。6.1.2.3DSMB评价与提出建议的要点。6.1.2.4DSMB将采用的统计处理程序，包括监察安全性与有效性结果，和/或实施持续的受益/风险（伤害）分析（视情况而定）的程序。6.1.2.5申办者将把DSMB的报告发布给哪些方面（例如，研究者、伦理委员会、管理当局、研究指导委员会、数据管理者）。6.1.3会议安排6.1.3.1提供给DSMB成员与会议的材料。6.1.3.2DSMB会议的程序与形式。6.1.3.3法定人数要求。6.1.3.4维护研究机密的规程。6.1.4数据管理与数据安全6.1.4.1DSMB所审查数据的存放地点与维护方式。6.1.4.2谁有权访问这些数据。6.1.4.3如何维护数据的机密与隐私。6.1.4.4可识别个人信息的数据将如何处理。6.1.5文件记录6.1.5.1DSMB成员签署的保密协定。6.1.5.2DSMB会议纪要的形式与内容。6.1.5.3DSMB报告的形式与内容。6.1.5.4DSMB章程修订的规程。6.1.5.5记录保存与归档的规程。所有的DSMB成员在接受任命时，在审阅章程后、应表示同意并在章程上签名。成员的“签名”表明他们将履行DSMB职责。6.2DSMB的运行管理应根据研究的要求履行章程中所描述的DSMB的职责。申办者应根据章程的需要制定标准操作规程（SOP）。SOP是申办者制定的，用于其建立的所有DSMB，可根据不同情况与特定的DSMB的要求，对章程做相应的修改。6.2.1成员资格DSMB是一个独立的、多学科的小组，至少有三名成员组成。应有相关临床与统计学专家。某些研究可能需要另外的专业知识，如研究的某个疾病领域，或伦理学。DSMB的人数与所需的专业知识依据研究设计而定。成员不应隶属于申办者、研究者、伦理委员会、管理当局、试验机构或研究工作人员。成员还不应存在既得利益的冲突（如与研究干预措施类似的产品存在财务的或其他的利益）。应有成员候选资格要求的规定，包括DSMB成员的任务与职责。成员资格的规程应包括：6.2.1.1选择成员的规程，包括任命方法（如通过申请、委员会或私人的邀请）。6.2.1.2认定利益冲突的规定，确定为不可接受的利益冲突的标准。6.2.2任命条款应有DSMB成员任命条款的规程，包括：6.2.2.1任命的期限。6.2.2.2连任的政策。6.2.2.3取消资格的程序。6.2.2.4辞职的程序。6.2.2.5替换程序。6.2.3任命条件应起草任命条件的规程；包括