医用材料生物学基础-蔡伟第三章医用植入材料与人体间的相互作用

第三章相互作用一、生物相容性概念和原理1哈尔滨工业大学材料学院材料物理与化学二OO六年十月第三章相互作用一、生物相容性概念和原理2医用植入材料与人体间的相互作用一、生物相容性概念和原理二、植入材料与组织界面反应三、植入材料引起的炎症与伤口愈合四、植入材料引起的感染、钙化和肿瘤五、植入材料的病理学反应第三章第三章相互作用一、生物相容性概念和原理3一、生物相容性概念和原理生物体引起植入材料变化的因素材料反应生物体（宿主）反应生物相容性的定义生物相容性分类生物相容性评价体系生物相容性试验第三章相互作用一、生物相容性概念和原理4生物体系生命体系人体系统器官细胞分子组织体液细胞内液细胞外液组织液血液淋巴液免疫系统材料侵蚀性排外性材料降解炎症、肿瘤细胞毒性遗传基因表达血凝、溶血电解质、酶腐蚀和水解、生物、化学活性免疫细胞淋巴、吞噬破坏外来成分含水缓冲环境pH7.4、37℃复杂的结构、完美的功能第三章相互作用一、生物相容性概念和原理5Biomaterial-TissueInteractions第三章相互作用一、生物相容性概念和原理6生物机体是一个复杂的环境,植入体内的材料长期处于物理、化学、生物、电、机械等因素的复杂环境影响之下,外科植入物不仅受到组织不停运动的动态作用,也处于代谢的反应之中。生物体对植入材料的影响又取决于材料本身化学、物理性质及其各组分的相对含量,引起机体组织反应也存在异同。生物体引起植入材料变化的因素第三章相互作用一、生物相容性概念和原理7生物体引起植入材料变化的因素体液中各种酶、细胞因子、蛋白质、氨基酸、多肽、自由基、无机盐对材料的生物降解作用细胞黏附吞噬作用细胞生物电、磁场和电解、氧化作用新陈代谢过程中生物化学和酶催化反应生理活动中骨骼、关节、肌肉的力学性动态运动第三章相互作用一、生物相容性概念和原理8一、生物相容性概念和原理生物体引起植入材料变化的因素材料反应生物体（宿主）反应生物相容性的定义生物相容性分类生物相容性评价体系生物相容性试验第三章相互作用一、生物相容性概念和原理9材料反应——金属的腐蚀医用金属具有良好的机械力学性能，且应具有良好的生物相容性，通常医用金属材料，含有Fe、Cr、Co、Ni、Ti、Ta、Mo、W等金属在体内的腐蚀大多是通过可预见的普通机制发生的，因其可以预见，所以人们选择耐腐蚀性好、机械性能优良――可以在受力结构中应用的金属――惰性的合金。•惰性的合金：纯钛、钛铝钒合金、钴铬合金、不锈钢第三章相互作用一、生物相容性概念和原理10材料反应——金属的腐蚀合金在多数体内环境中保持惰性状态，但仍然会有物质释放到组织中。钛从体内取出时没有腐蚀的迹象，氧化层也保存完好，甚至还随时间逐渐加厚（Sundgren，1986）但有实验表明，在周围的组织中仍能很容易检测出钛（Thomsen1986）、金属离子或其形成的络合物可能会造成组织的损害，所以即使是轻微的腐蚀也不可忽视。第三章相互作用一、生物相容性概念和原理11材料反应——金属的腐蚀很难确定有活性的生理环境在金属腐蚀中的作用。蛋白质的存在完全改变一些金属在盐水中的腐蚀速度，特别是在溶液中能和蛋白质结合的金属（钴、银、铜），血清蛋白使它们的腐蚀速度提高一个数量级。蛋白质、盐溶液、细胞活化的产物等都可能改变金属腐蚀的速度或其与机体的界面层结构。第三章相互作用一、生物相容性概念和原理12材料反应——聚合物的水解许多聚合物都能吸水（也有一些医用高分子吸收很少的水或不吸水），所以，这些聚合物在组织中持续存在会导致水渗透到它们的分子结构中，这些分子结构可能是易水解的，水分的吸收特性和聚合物的水解特性共同决定了聚合物在这环境中的行为。第三章相互作用一、生物相容性概念和原理13材料反应——聚合物的水解1）易吸水和能水解的聚合物在植入后易发生降解。聚乳酸、聚乙醇酸（缝合线、药物缓释系统）2）不易吸水但能水解的聚合物通过表面腐蚀的机制降解。暴露在表面的易水解基团或分子最敏感，降解过程由表面缓慢地进行，也可能，反应是非常迅速和不均匀的。聚氨酯、聚酰胺第三章相互作用一、生物相容性概念和原理14材料反应——聚合物的水解3）易吸水但不水解的聚合物会发生膨胀和破裂等结构变化，但不一定发生分子降解。丙烯酸酯聚合物能吸收一些水分，但不降解。聚硅氧烷易吸收脂肪和类脂，并可能继而发生破裂。4）既不水解又能抵抗水分渗入的聚合物能在组织中存在而不发生降解。聚四氟乙烯、聚烯烃等均聚物。第三章相互作用一、生物相容性概念和原理15材料反应——聚合物的水解聚合物在体内对降解的敏感顺序（Williams,1982）吸水水解聚合物在体内的可能变化举例YY降解脂肪族聚酯:聚乳酸聚乙醇酸NY表面的易水解基团或分子以表面腐蚀的机制降解芳香族:聚氨酯聚酰胺YN发生膨胀破裂等结构变化但不一定发生分子降解丙烯酸酯:吸水不降解聚硅氧烷:吸收脂肪类脂可能发生破裂NN在组织中存在不发生降解均聚物：聚四氟乙烯聚烯烃第三章相互作用一、生物相容性概念和原理16材料反应——聚合物的生物降解生物降解：如果降解仅仅是由于水造成的，其过程应该很容易通过实验室实验模拟和断定的。如果在体内降解比在37℃缓冲盐溶液（pH7.4）中进行得快，很可能是生理环境通过更有活性的方式在发挥作用――这个过程被称为生物降解。第三章相互作用一、生物相容性概念和原理17材料反应——聚合物的生物降解酶在体外环境下能够影响各种各样的易降解的聚酯、聚酰胺、聚氨基酸和聚氨酯等聚合物的降解（Smith，1987）。在体外酶通过催化水解反应加快了聚合物降解过程。酶是由许多细胞合成和释放的，包括炎性过程中的细胞。这些细胞也会产生和释放各种各样的自由基。细胞释放的过氧化氢能产生羟基自由基和其它次级自由基，这个过程会参与引发聚合物的降解过程。如自动氧化等。（Willams，1991）第三章相互作用一、生物相容性概念和原理18一、生物相容性概念和原理生物体引起植入材料变化的因素材料反应（金属的腐蚀、聚合物的水解和降解）生物体（宿主）反应生物相容性的定义生物相容性分类生物相容性评价体系生物相容性试验第三章相互作用一、生物相容性概念和原理19生物体（宿主）反应1、界面反应材料一旦放入体内就形成界面，界面上组织的主要成分都是液态的，其中主要是血液，几秒钟内蛋白质就吸附到材料表面上。第三章相互作用一、生物相容性概念和原理20生物体（宿主）反应蛋白质的吸附第三章相互作用一、生物相容性概念和原理21生物体（宿主）反应1、界面反应——蛋白质的吸附的特点a）蛋白质的竞争吸附：浓度较高的蛋白：白蛋白、纤维蛋白原表面亲和性较高：纤维结合蛋白b）吸附蛋白多层分布c）可能会发生吸附蛋白分子的伸展、变性和解吸附d）吸附迅速e）亲疏水性、表面电荷、化学性质、表面粗糙度第三章相互作用一、生物相容性概念和原理22生物体（宿主）反应2、局部的宿主反应植入材料后，组织、血管发生破坏，血液流出，其中包括纤维蛋白原、血小板等，开始凝血（在凝血酶的作用下，纤维蛋白原变为不溶纤维网）。第三章相互作用一、生物相容性概念和原理23生物体（宿主）反应2、局部的宿主反应近周血管迅速膨胀使白细胞（中性粒细胞）、血浆蛋白及细胞外液中炎性介质从管壁渗出，炎性介质通过趋化过程把细胞大量吸引到受损伤部位――急性炎性反应期。第三章相互作用一、生物相容性概念和原理24生物体（宿主）反应2、局部的宿主反应吞噬和消化外来微粒和物体的细胞（吞噬细胞）会被吸引到植入材料的周围――受刺激的部位并被活化，使代谢水平迅速升高，使身体能抵御外来侵染――产生急性炎症。纤维囊：成纤维细胞激活分泌胶原，胶原纤维沿着植入体表面平行生长，对惰性材料的轻微反应，形成薄的纤维囊。第三章相互作用一、生物相容性概念和原理25生物体（宿主）反应3、远端和全身的影响被动扩散：浓度梯度主动分布：可溶成分进入血液循环；被细胞吞噬的颗粒物质进入淋巴系统组织、器官聚集、沉积固体致癌原：金属离子第三章相互作用一、生物相容性概念和原理26生物体（宿主）反应界面反应凝血：纤维蛋白原、血小板等炎性反应：中性粒细胞、吞噬细胞纤维囊：成纤维细胞激活分泌胶原蛋白质吸附——细胞结合局部的宿主反应远端和全身的影响被动扩散：浓度梯度主动分布：血液循环、淋巴循环组织聚积、致癌、致敏第三章相互作用一、生物相容性概念和原理27一、生物相容性概念和原理生物体引起植入材料变化的因素材料反应（金属的腐蚀、聚合物的水解和降解）生物体（宿主）反应生物相容性的定义生物相容性分类生物相容性评价体系生物相容性试验第三章相互作用一、生物相容性概念和原理28生物相容性biocompatibility生物材料和人体组织接触后，在材料——机体组织界面发生一系列相互作用后，产生各种复杂的生物、物理、化学反应,最终被人体组织所接受的性能。第三章相互作用一、生物相容性概念和原理29理想材料的生物学反应各种生物医用材料人工器官医用辅助装置对人体无毒性无致敏性无刺激性无致畸性无遗传毒性无致癌性对人体系统无任何不良反应无凝血、无溶血反应无炎症、肿瘤反应无免疫排斥反应免疫组织血液第三章相互作用一、生物相容性概念和原理30生物相容性分类血液相容性：材料用于心血管系统与血液直接接触，要考察与血液的相互作用。组织相容性、一般生物相容性：材料与心血管系统外的组织和器官接触，主要考察与组织的相互作用。第三章相互作用一、生物相容性概念和原理31生物相容性的评价标准美国评价标准ASTM(F48-82)美国、英国、加拿大三国评价标准1986国际标准化组织评价标准ISO/TC194ISO10993.1-1992~ISO10993.12-1992中国的评价标准GB/T16886.1-1997第三章相互作用一、生物相容性概念和原理32国际标准化组织评价标准ISO10993.1-1992~ISO10993.12-19921、医疗器械和生物材料生物学评价试验指南2、动物福利要求3、遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验4、与血液相互作用试验选择5、细胞毒性试验(体外法)6、植入后局部反应试验7、环氧乙烷灭菌残留量8、临床调查9、与生物学试验有关的材料降解（技术报告）10、刺激和致敏试验11、全身毒性试验12、样品制备与标准样品第三章相互作用一、生物相容性概念和原理33StandardsinBiomaterialsTestingTechnicalCommittee194oftheInternationalOrganizationforStandardization(ISO)meeteveryspringSetofdocuments10993(FDA’sversion#G95-1):10993-1:GuidanceonSelectionofTests.10993-2:AnimalWelfareRequirements.10993-3:TestsforGenotoxicity,Carcinogenicity,andReproductiveToxicity.10993-4:SelectionofTestsforInteractionswithBlood.10993-5:TestsforCytotoxicity—InVitroMethods.10993-6:TestsforLocalEffectsafterImplantation.10993-7:EthyleneOxideSterilizationResiduals.10993-9:DegradationofMaterialsRelatedtoBiologicalTesting.10993-10:TestsforIrritationandSensitization.10993-11:TestsforSystemicToxicity.10993-14:“MaterialsEvaluation.第三章相互作用一、生物相容性概念和原理34Guidelineofbiologicalevaluationofmedicaldevice(I