广泛性小细胞肺癌抗恶性肿瘤药案例分析

路漫漫其修远兮,吾将上下而求索2020年9月25日星期五广泛性小细胞肺癌抗恶性肿瘤药案例分析路漫漫其修远兮,吾将上下而求索【案例分析】【病史摘要】患者，男，55岁。身高168cm,体重64kg,体表面积1.72㎡。【病史及用药史】患者源于2011年6月初无明显诱因出现咳嗽，无痰伴胸痛，遂来院行胸腔镜检查示：右侧壁层、脏层胸膜多发转移瘤。胸腔镜刷片病理：查见大量小细胞癌细胞。右侧壁组织活检病理报告：（胸壁）小细胞癌浸润。骨ECT示：第四胸椎及双侧膝关节浓聚影。路漫漫其修远兮,吾将上下而求索诊断为小细胞肺癌广泛期，并于2011年6月16日，2011年7月6日先后行“依托泊苷0.18g第1~3天+顺铂40mg第1~3天”方案化疗两疗程，过程顺利，现返院拟行第3次化疗。发现“高血压”6年，一直服用非洛地平缓释片5mg口服每日1次，降血压。入院后CT示：未胸腔积液。ECT示：与2011年6月骨显像比较，第3胸椎出现新发浓聚影，第4胸椎浓聚影增大，考虑多发骨转移。双侧膝关节浓聚影未见明显变化，多考虑为良性病变；骨骼其他部位未见明显异常。路漫漫其修远兮,吾将上下而求索【入院查体】示：体温：36.8℃；脉搏：73次/分；呼吸：12次/分；血压：152/103mmHg。PS评分为2。【诊断】右肺小细胞肺癌IV期（双肺内、右胸膜、胸椎、双侧膝关节多发骨转移）；高血压2级，极高危组。药物名称溶媒用法用量给药途径用药时间非洛地平缓释片每日1次，每次5mg1口服第1~10日乌苯美司胶囊每日3次，每次10mg口服第1~10日路漫漫其修远兮,吾将上下而求索药物名称溶媒用法用量给药途径用药时间香菇多糖注射液5％葡萄糖250ml每日1次，每次1g静脉滴注第1~10日奥美拉挫冻干粉剂0.9%氯化钠100ml每日1次，每次40mg静脉滴注第5~10日托烷司琼注射液0.9%氯化钠100ml每日1次，每次6mg静脉滴注第5~10日还原性谷胱甘肽冻干粉剂5%葡萄糖250ml每日1次，每次1.2g静脉滴注第5~10日顺铂注射液0.9%氯化钠500ml每日1次，每次40mg静脉滴注第5~7日紫杉醇脂质体冻干粉剂5%葡萄糖500ml即刻，每次150mg静脉滴注第6日甲氧氯普胺注射液每日2次，每次20mg肌内注射第6~10日重组人粒细胞集落刺激子（G-CSF）每日1次，每次300ug次皮下注射第10日路漫漫其修远兮,吾将上下而求索一、高血压类别收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）正常血压120和80正常高值120~139和（或）80~89高血压≥140和（或）≥901级高血压（轻度）140~159和（或）90~992级高血压（中度）160~179和（或）100~1093级高血压（重度）≥180和（或）≥110单纯收缩期高血压≥140和90注：当收缩压和舒张压分属于不同的级别时，以较高的分级作为标准。路漫漫其修远兮,吾将上下而求索高血压患者心血管风险水平分层其他危险因素和病史血压(mmHg)1级高血压SBP140-159或DBP90-992级高血压SBP160-179或DBP100-1093级高血压SBP≥180或DBP≥110无低危中危高危1-2个其他危险因素中危中危极高危≥3个其他危险因素，或TODa高危高危极高危临床并发症或合并糖尿病极高危极高危极高危路漫漫其修远兮,吾将上下而求索二、小细胞肺癌小细胞肺癌是一种常见的原发于肺的恶性肿瘤。相对于非小细胞肺癌而言，小细胞肺癌的发病率较低一些，约占肺部恶性肿瘤总数的15%~25%。路漫漫其修远兮,吾将上下而求索（一）、病因和临床病理特点1、发病和吸烟量、职业接触史有关－几乎均为吸烟者，通常是重度吸烟者2、恶性程度高、预后恶劣、病程发展迅速－可就诊时绝大部分为进展期，易早期转移－倍增时间（TD）短75.9天,90%SCLC诊断时已有胸内器官、组织侵犯、淋巴道、远道转移，局限期：30—40%，广泛期；60-70%－平均自然生存期仅3-6月，预后差，5年生存率平均约5%左右3、好发部位－以支气管为中心播散，仅5%为外周孤立小病灶路漫漫其修远兮,吾将上下而求索（二）、小细胞肺癌分期SCLC分期2、AJCC/UICCTNM分期1、美国退伍军人肺癌协会(VeteransAdministrationLungStudyGroup,VALG）的分期常分为局限期(Limiteddisease)和广泛(extensivedisease)两期。3、ISALC(国际肺癌组织)分期路漫漫其修远兮,吾将上下而求索1、小细胞肺癌分期成因1、绝大部分SCLC患者在诊断时已经Ⅲ\Ⅳ期2、TNM分期在SCLC主要应用于手术切除者3、小细胞肺癌的分期目的围绕是否适合行放疗，局限期病变不直接由T或N决定，而是基于病变是否在放疗野内4、VALG分期被临床广泛采用路漫漫其修远兮,吾将上下而求索2、国内小细胞肺癌分期1、局限期定义病变局限于一侧胸腔、纵隔、前斜角肌及锁骨上淋巴结2、广泛期:有明显上腔静脉压迫、声带麻痹、胸腔积液3、早期行手术患者按TNM分期。近年来，手术治疗小细胞肺癌的意义正被重新评估，而TNM分期蕴含的信息量远比VALG分期大得多，精确分期对于选择手术有重要价值，在某些时候，TNM分期是必要的。路漫漫其修远兮,吾将上下而求索3、治疗策略---抓主要矛盾！1、局限期（有治愈的希望）：化、放疗同步治疗极早期可以考虑手术治疗2、广泛期（无治愈可能）：以化疗为主的综合治疗！注意：诱导治疗有效的患者均需考虑PCI路漫漫其修远兮,吾将上下而求索4、化疗化疗是SCLC主要的治疗方式－目前推荐的一线化疗方案主要是联合化疗方案－化疗药物同时应用优于序贯应用－剂量要足－短间歇、序贯性强－强化剂量优于标准剂量－周期性交替方案优于单一方案－综合其他疗法路漫漫其修远兮,吾将上下而求索1、高血压：对一般高血压，先用副作用少的药物，如未取得满意疗效可逐步加用一种或多种作用机制不同的药物。可考虑分级治疗。一级：利尿剂、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂，可选用一种药物，一种无效可改用另一种。二级：联合用药，两种药物并用，自小量开始，有效为止，若无效转入三级。三级：联合用药，三种药物并用。四级：三级治疗效果不佳者，可换用胍乙啶或可乐宁。三、用药分析路漫漫其修远兮,吾将上下而求索2、小细胞肺癌：小细胞肺癌治疗对于化疗很敏感。在治疗局限期小细胞肺癌时，大约有40%~70%患者的病灶完全消失，广泛期小细胞肺癌也可以获得20%完全缓解。近年来，一些新药和新的联合化疗方案被应用于小细胞肺癌的治疗，包括伊立替康、紫杉醇、异环磷酰胺、拓扑替康、吉西他滨、洛铂、氨柔吡星、培美曲塞等等，单药或联合化疗，提供了更多的选择，也为病人提供更多的希望和机会。路漫漫其修远兮,吾将上下而求索（一）、控制高血压药物非洛地平缓释片【主要功效】高血压(可单独使用或与其他抗高血压药物合并使用)。【药理作用】该品可使外周血管阻力下降而致血压降低，该药理作用与用药剂量相关，并有伴随反射性心率增加。该品的降压作用呈剂量依赖性，与血药浓度呈正相关。路漫漫其修远兮,吾将上下而求索【不良反应】⑴服用该品后常见的不良反应是外周水肿(多发生在用药后2～3周，发生率与年龄和用药剂量有关)、头痛和面部潮红。外周水肿通常程度较轻，与年龄和给药剂量有关。还可见乏力、热感、心悸、恶心、消化不良、便秘、眩晕、感觉异常、上呼吸道感染、咳嗽、流鼻涕、喷嚏、皮疹、牙龈增生。⑵发生率较低或与该品关系不确定的不良反应有：全身胸痛、面部水肿、流感样症状；心血管心肌梗塞、低血压、晕厥、心绞痛、心律失常、心动过速、早搏;胃肠道腹痛、腹泻、呕吐、口干、胀气、反酸;内分泌男性乳。【药品禁忌】对非洛地平过敏者、严重低血压者、主动脉狭窄者禁用。路漫漫其修远兮,吾将上下而求索（二）治疗SCLC有效药物(单药有效率＞30%)环磷酰胺（CTX）异环磷酰胺（IFO）氮芥（HN2）阿霉素(ADM)表柔比星(EPI)氨甲蝶呤(MTX)长春新碱(VCR)依托泊苷（VP-16）替尼泊苷(VM-26)卡铂(CBP)六甲密胺(HMM)拓扑替康(TPT)伊立替康(CPT-11)紫杉醇(PTX)氨柔比星(amrubicin)路漫漫其修远兮,吾将上下而求索广泛期小细胞肺癌的治疗：（最多4-6个周期）联合用药EP方案：顺铂+VP-16EC方案：卡铂AUC+VP-16CAV方案：环磷酰胺+阿霉素+长春新碱；（2B类）TP方案：紫杉醇+顺铂路漫漫其修远兮,吾将上下而求索进一步化学治疗1、临床试验2、3个月内复发且体质较好者，为难治型SCLC，可考虑应用紫杉醇、多西紫杉醇、健择（吉西他滨）及异环磷酰胺、伊利替康、拓扑替康3、肿瘤复发超过3个月以上6个月以内，为敏感型SCLC，拓扑替康单药治疗是标准方案，也可考虑应用CPT-11、健择、紫杉醇、口服VP-16或长春瑞滨4、肿瘤复发超过6个月以上者，仍可维持一线治疗方案路漫漫其修远兮,吾将上下而求索紫杉醇+顺铂1、从抗肿瘤药物作用原理考虑：紫杉醇是新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂，使细胞终止于G2期和M期。属细胞周期特异性药物。顺铂在体内先将氯解离，然后与DNA上的碱基共价结合，形成双链间的交叉联结或单链内两点的联结而破坏DNA的结构和功能。属于细胞周期非特异性药物。二者联合用药可产生互补性（既可破坏DNA的结构和功能，同时还能够抑制蛋白质合成），在临床上观察到有明显的增效。路漫漫其修远兮,吾将上下而求索紫杉醇+顺铂2、从药物的敏感性考虑：紫杉醇：主要用于在治疗卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌。顺铂：抗瘤谱广。对睾丸胚胎癌及精原细胞瘤疗效较好。对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴癌、膀胱癌等也有效。联合化疗中常用药物之一。路漫漫其修远兮,吾将上下而求索紫杉醇+顺铂3、从细胞周期增殖动力学考虑：紫杉醇属细胞周期特异性药物。使细胞终止于G2期和M期。顺铂属细胞周期非特异性药物。二者合用，可杀伤各细胞周期细胞，故疗效可提高。路漫漫其修远兮,吾将上下而求索紫杉醇+顺铂4、从药代动力学关系上考虑：紫杉醇静脉滴注后，血浆蛋白结合率为89%~98%。该药不易血脑脊液屏障，通过肝脏代谢，肾脏排泄。顺铂口服无效，静脉注射后在体内主要聚积于肝、肾及膀胱。主要以原形从肾排出，排出较慢。路漫漫其修远兮,吾将上下而求索紫杉醇+顺铂5、从药物的毒性考虑：紫杉醇：骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性和过敏反应。顺铂：可见恶心、呕吐、食欲减退、腹泻等。肾毒性与给药剂量有关。还能致听力减退及神经症状。二者毒性不同，一方面可增强疗效，另一方面可减小毒性。路漫漫其修远兮,吾将上下而求索紫杉醇+顺铂6、从疗效方面考虑：为获得最佳治疗效果，选择的药物应包括最有活性的药物，这些药物在单药治疗同一肿瘤时能获得部分疗效，如有可能，应优先考虑选用疗效好的药物。紫杉醇和顺铂在单独治疗肺癌时均有一定疗效，二者合用可明显增强疗效。路漫漫其修远兮,吾将上下而求索（三）、抗恶性肿瘤药辅助用药1、止吐药：托烷司琼注射液：适应症为预防和治疗癌症化疗引起的恶心和呕吐。在任何化疗周期中，盐酸托烷司琼最多应用6天。注意：高血压未控制的患者，用药后可能引起血压进一步升高，故高血压患者应慎用，其用量不宜超过10mg/天。甲氧氯普胺注射液：一种镇吐药。路漫漫其修远兮,吾将上下而求索（三）、抗恶性肿瘤药辅助用药2、刺激造血系统药物：重组人粒细胞集落刺激子（G-CSF）：对中性粒细胞系有特异性促生长作用。主要用于多种血液系统疾病及肿瘤化疗、白血病化疗后的中性粒细胞减少症。也可用于自体骨髓移植时促进中性粒细胞增加和再生障碍性贫血引起的粒细胞缺乏症。路漫漫其修远兮,吾将上下而求索（三）、抗恶性肿瘤药辅助用药3、其它药物的使用：奥美拉挫冻干粉剂：本品对消化性胃溃疡确有良好疗效,具有高效低毒,治愈率高,治愈时间短,耐受性好,病人易于接受等优点。该品属于质子泵抑制剂类,可直接作用于酸泵,抑制其分泌胃酸,并且对HP有杀灭作用。香菇多糖注射液：香菇多糖是一种具有免疫调节作用的抗肿瘤辅助药物，能促进