肿瘤标志物.

肿瘤标志物及临床应用肿瘤恶性肿瘤是当今威胁人类健康的主要疾病之一与其他疾病相比，肿瘤具有转移性和早中期无临床症状两个明显特征，肿瘤的生物化学改变早于临床表现，早于物理仪器的发现临床：病史、体征物理检查：X光、CT、磁共振、B超、红外术前：穿刺、刮片、拉网术后：组织切片免疫：肿瘤标志物的测定分子生物：核酸分析肿瘤诊断辅助病理肿瘤的诊断方法肿瘤标志物(Tumormarker,TM)定义：是由肿瘤组织产生的存在于肿瘤组织本身、或分泌至血液、或因肿瘤组织刺激由宿主细胞产生的一类物质分为特异性TM和辅助性TM两种已建立的肿瘤标记物肿瘤标志物的分类•胚胎性肿瘤标志物•含糖物质类标志物•酶类标志物•激素类标志物•蛋白类标志物胚胎性肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)甲胎蛋白(AFP)癌胚抗原(CEA)CEA是由胎儿胃肠道上皮组织、胰和肝的细胞所合成的一种酸性糖蛋白非器官特异性抗原，分泌CEA的肿瘤大多位于空腔脏器如：呼吸道、泌尿道、胃肠道等正常情况下，CEA经胃肠道代谢，而肿瘤状态时的CEA则进入血液和淋巴循环临床应用用于结肠癌、直肠癌、胃癌、胰腺癌、胆管癌、肺癌、肝癌的检测在一些良性疾病中也有CEA升高如：胆道炎症、肾功不全、结肠息肉、肝硬化除血液外，检测胰液和胆汁内CEA可用于诊断胰腺或胆管癌；尿液CEA可作为判断膀胱癌预后的参考指标；另外结合降钙素测定有助于甲状腺髓样瘤的诊断和复发评估CEA浓度变化原因原发性结肠癌，患者CEA升高者占45-90%胰腺癌、胆管癌、胃癌、食道癌、肺癌、乳腺癌和泌尿系肿瘤，阳性率50-70%手术切除或其他治疗后良性肿瘤、心血管疾病、糖尿病、非特异性结肠炎等疾病有CEA浓度升高但远远低于恶性肿瘤，一般小于20ng/ml吸烟、妊娠人群中有15％～53％的人CEA升高甲胎蛋白(AFP)主要由胎肝合成，从妊娠6周开始合成，至12-15周达到高峰（3mg/ml)。胎儿出生后数月至一年后体内AFP水平接近成人诊断原发性肝癌的最好指标,也是目前用于早期癌诊断的很好指标临床应用原发性肝癌的诊断AFP阳性率可达70％～90％排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎性肿瘤的情况下良性肝病：在急性肝炎、慢性活动性肝炎和肝硬化病人，AFP也可升高，但一般不超过300ng／ml。先天性胎儿畸形的诊断恶性畸胎瘤的诊断注：1.胆管细胞瘤、高分化或低分化肝细胞癌或已坏死液化者AFP可成阴性2.放疗和化疗可出现AFP短暂升高含糖物质类标志物糖类抗原19-9（CA199）糖类抗原15-3（CA153）糖类抗原125（CA125）糖类抗原724（CA724）糖类抗原242（CA242）鳞状上皮癌相关抗原（SCC）糖类抗原199通常分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠及正常成年人胰腺、胆管上皮等处CA199在多种腺癌血清中显示非常敏感临床意义对恶性疾病的检测•主要用于胰腺癌（90%）、胆管癌（67%）、直肠癌（59%）、肝细胞癌（49%）胃癌（41%）的检测肺癌、乳腺癌和粘膜卵巢癌也可见CA199升高•一些良性疾病可引起CA199的假阳性如：急慢性胰腺炎、黄疸、肝硬化、肝功不全、胆道阻塞等。发生这些疾病时CA199一过性升高或持续低浓度，一般低于200u/ml•除急性和活动性肝-胆-胰腺系统疾病外，许多良性疾病CA199不升高糖类抗原153诊断乳腺癌的主要标志物对早期乳腺癌的敏感度低，对转移性乳腺癌的检出率可达60-80%其他恶性肿瘤胃、胰、肝细胞癌、卵巢癌、子宫内膜癌也可见CA153升高引起CA153升高的良性疾病有：肾功能不全者、慢性肝炎患者、风湿病、结核病、支气管疾病患者、乳房良性疾病糖类抗原125主要用于卵巢癌的检测和筛选，对于上皮卵巢癌，尤其是浆液性腺癌的检出率可达80%，对粘液性的卵巢癌CA125血清检测不升高乳、胰、肝、胃、肺、胆管、子宫内膜、直肠癌也可见CA125升高，转移癌血清水平CA125更高糖类抗原125约有60%的患卵巢癌的妇女，血清CA125大于35U/ml,癌症已扩散到卵巢外的患者，有80%以上大于35U/ml有1%的健康妇女，3%的良性卵巢疾病患者以及6%的非肿瘤患者（妊娠头三个月、月经期、子宫内膜异位、子宫纤维病变、急性输卵管炎、肝疾病、腹膜炎心包炎或胸膜炎）血清CA125会升高糖类抗原242多用于胰腺癌和直肠癌的分析在小细胞肺癌中的分布与疾病状态和疗效有关联合检测可提高25%-40%的检出率临床意义：（1）胰腺癌CA242的阳性率高达68%-79%糖类抗原242（2）结肠癌阳性率55%-85%食管和乳腺癌阳性率为62%小细胞肺癌的阳性率为50%胃癌的阳性率为44%（3）良性肿瘤患者有5%-33%血清CA242升高鳞状上皮癌相关抗原（SCC）1977年子宫颈鳞状细胞癌中获得临床意义：（1）SCC-Ag在子宫颈癌、肺癌、食道癌、头颈部癌等各种鳞癌中升高子宫颈癌的阳性率80%肺鳞癌的阳性率46.5%食道癌的阳性率31%（2）良性疾病如肝炎、肝硬化、肺炎、肾衰、结核等，有一定的SCC-Ag阳性率酶类标志物前列腺特异抗原（PSA）前列腺酸性磷酸酶（PAP）神经特异性烯醇化酶（NSE）前列腺特异抗原（PSA）•PSA是由人前列腺上皮细胞和尿道球腺产生并分泌至精浆中的一种糖蛋白PSA的两种主要形式游离PSA结合PSA(PSA-ACT)-1-antichymotrypsin抗原结合部位PSAPSAACT临床应用•PSA是目前广泛应用于前列腺癌的肿瘤标志物，是一种组织特异性抗原，而非癌特异抗原。PSA对前列腺癌阳性检出率为50%-80%•良性前列腺增生症（BPH）时，前列腺炎、肾脏和泌尿生殖系统的疾病，可见血清PSA可增高；良性前列腺增生血清中游离PSA的比例显著增高的•PSA水平随年龄的增加而增加，一般以每年0.04ng/ml的速度递增。•PSA水平与前列腺的体积有关•有关前列腺损伤的各种检查均可引起PSA的明显升高。因此血清PSA在前列腺癌诊断中的敏感性和特异性仍有待提高应用以下相关指标改善PSA的特异性•PSA密度（PSAD）•游离和结合PSA联合测定•PSA产生速率（PSAV）•分龄PSA参考值35%30%25%20%15%10%5%0%良性疾病的可能性增加前列腺癌的可能性增加FREEPSA%结果解释P-Ca10%34%70%前列腺特异抗原（PSA）PSA的分龄参考值年龄（岁）中国人ng/ml95%百分位503.850-594.460-696.7770-797.73前列腺酸性磷酸酶（PAP）PAP是前列腺分泌的酸性磷酸酶前列腺癌血清PAP升高，是前列腺癌诊断、分期、疗效观察及预后的辅助指标。前列腺炎和前列腺增生PAP也有一定程度的增高源于其他组织（骨骼、肝脏、肾脏、血液细胞）中的酸性磷酸酶的干扰，因此PAP检测假阳性率高，检测特异性差；PAP在前列腺癌的早期检测敏感度低，一般PAP升高，已经出现转移；昼夜变化神经特异性烯醇化酶（NSE）NSE是小细胞肺癌最敏感、最特异的肿瘤标志物,也是神经母细胞瘤的肿瘤标志物临床意义：（1）小细胞肺癌的鉴别诊断、监测效果、复发（2）神经母细胞瘤的鉴别诊断、监测病情变化、疗效、复发等（3）神经内分泌肿瘤NSE升高如：嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、胰岛细胞瘤等激素类标志物人绒毛膜促性腺激素（HCG）降钙素（CT）HCG分子结构HCG系糖蛋白M=39,000由237个氨基酸组成链23,000145链16,00092链与垂体激素LH、FSH、TSH相同链有91个氨基酸与LH的亚基相同，但羧基端最后的28~30个氨基酸唯其独有。有生物活性的只是无裂口整分子的HCG裂口HCG和片段的代谢裂口HCG(NickedHCG)是由滋养层中巨噬细胞分泌的酶，裂解HCG而成；在非常妊娠时酶活性异常升高，使裂口HCG及各片段浓度增高。裂口HCG很不稳定，很快分解成游离和游离。血游离增高：滋养层细胞癌、唐氏综合征、睾丸癌尿核心增高：唐氏综合征、卵巢癌、膀胱癌、宫颈癌、睾丸癌等血清hCG浓度的变化受精卵植入子宫内膜后，即使胎盘滋养层合体细胞分泌hCG。在第一周约为50mIU/ml。在其后六周每1.5－3天增加一倍，至第10周左右为峰。其后下降，从第10到第16周逐步降为峰值的1/5，一直维持到分娩。血清hCG浓度的变化正常妊娠妇女血清中HCG平均值血清hCG浓度的变化早期自发性流产：hCG为正常怀孕妇女的50%，通常400mIU/ml，不见绒毛组织及胎膜。异位妊娠：hCG为正常怀孕妇女的1/3~1/2葡萄胎：血清hCG达500000~1000000mIU/ml血清hCG浓度的变化多胎妊娠：血清hCG浓度要高于正常怀孕一胎妇女。滋养层细胞相关疾病：血清hCG浓度100,000。Down综合症：血清hCG浓度为正常怀孕妇女的2~3倍。--正常妊娠检测--检测异位妊娠和正确指导人工流产--自然流产的诊断--胚胎细胞肿瘤的诊断（女：葡萄胎/绒毛膜癌；男：睾丸癌等）--唐氏综合症的辅助诊断临床应用其他蛋白类ß2-微球蛋白（ß2-MG）铁蛋白（Fer）细胞角质素片段抗原21-1ß2-微球蛋白（ß2-MG）ß2-MG起源于人体间质、上皮细胞和造血系统的正常细胞以及恶性肿瘤细胞,除成熟红细胞和胎盘滋养层细胞外，其他细胞均含有ß2-MG参考值：2.0ug/ml临床意义：（1）肿瘤患者血清ß2-MG含量异常增高，尤其在淋巴系统肿瘤，如：慢性淋巴细胞白血病、淋巴细胞肉瘤、多发性骨髓瘤等更为明显，肺癌、乳腺癌、胃肠道癌及子宫颈癌等也可见升高ß2-微球蛋白（ß2-MG）（2）某些炎症性疾病，肾功能衰竭，肾小球过滤功能减低，也可见ß2-MG升高（3）在肿瘤早期，血清ß2-MG可明显高于正常值，有助于鉴别良、恶性肿瘤铁蛋白（Fer）生理作用：具有强大的结合和储备铁的能力由人体网状内皮细胞分泌，人体内的2/3的铁在肝、脾、骨髓和肠黏膜细胞中某些肿瘤细胞也可合成并释放铁蛋白铁蛋白（Fer）的含量能反映肝脏储铁量和体内储铁总量铁蛋白（Fer）参考值：男性32-501ug/L女性3.5-223.5ug/L临床意义：（1）肝癌、肺癌、胆管癌、胰头癌、淋巴瘤、白血病、泌尿系肿瘤、脑肿瘤、鼻咽癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、多发性骨髓等SF升高（2）输血或铁剂治疗SF升高（3）再障、溶血性贫血、地中海贫血SF升高（4）原发性含铁血黄素沉积症SF升高铁蛋白（Fer）（5）结缔组织病SF升高（6）各种肝脏疾病及慢性肾衰SF升高（7）感染性疾病SF升高（8）脑脊液SF的测定有助于脑部疾病的诊断（9）缺铁性贫血SF下降TM的共同特性正常情况下，在体内含量很低或不存在只有在正常组织发生病变时才有明显升高•TM的出现在细胞恶变后的不可见前期，有利于肿瘤的早期诊断•在相关组织发生良性病变或生理变化时会轻微升高，出现TM一过性升高或持续低水平•其浓度变化与肿瘤的生长、消退、转移、组织的坏死程度有直接的相关性•针对一个肿瘤的敏感度和特异性都达不到100%正常间变恶性可见前期不可见前期物质分析影像诊断不同脏器肿瘤标志物癌种肿瘤标志物选择顺序肝AFP、SF/CEA结/直肠CEA、CA199、CA50胰CA199、CEA、CA50胃MGAg、CA724、CEA、CA199食道SCC、SF/CEA肺CA50、CEA、TPA/SCC、CYFRA211/NSE乳房CA153、CA125、CEA卵巢CA125、CEA、TPA子宫SCC、SF/CEA膀胱NMP22、TPA、CEA甲状腺HCG、CEA、CA199/CT血液病SF、2-MG、B-JProtein绒癌-HCG前列腺FPSA/PSA、PAP睾丸AFP、HCG肿瘤标志物临床应用2.预后：病员分群(-)非保护人群(+)保护人群--预后好、坏3.疗效观察：4.随访：术后6周三年五年七年5.良/恶鉴别：辅助指标标志物三月一次半年一次一年一次1.肿瘤的