成人still病

《临床诊疗指南》解读成人斯蒂尔病ADULT-ONSETSTILL’SDISEASE,AOSD9/27/20201温州医学院附属第一医院——风湿免疫科临床上存在的问题误诊（感染）、漏诊率高诊断和鉴别诊断（淋巴瘤）困难烂用抗生素非常普遍治疗不规范（NSAID、GC的剂量和疗程；DMARD的选择）9/27/20202温州医学院附属第一医院——风湿免疫科注：以下黑字是指南中的内容概述/定义斯蒂尔病是指系统型起病的幼年型慢性关节炎（≈JIA中的全身型）；但相似的疾病也可发生于成年人，称为成人斯蒂尔病（AOSD）曾用名：变应性亚败血症（亚白）临床特征：高热、关节痛/炎、皮疹、中性粒细胞增多，严重者可伴有系统损害9/27/20203温州医学院附属第一医院——风湿免疫科病因及发病机制可能与感染、遗传和免疫异常有关感染：不能确定与感染有关（链球菌、肠耶尔森菌、许多病毒、葡萄球菌等）遗传：HLA-B8、BW35、B44、DR4等免疫：细胞免疫（CTLA4-IG？）和体液免疫—滑膜：淋巴细胞、浆细胞浸润、IgG、IgM、RF—血清：TNF-、IL-1、IL-2、IL-6，sIL-2R—Th、CTL；TCR＋T细胞—部分病人有自身抗体；C3、C4；CIC中性粒细胞升高在发病机制中的作用？？9/27/20204温州医学院附属第一医院——风湿免疫科流行病学发病率：？日本男0.22/10万；女0.34/10万发病年龄：14（16）83岁，好发年龄1635岁（占76%）男女患病率相似或女性稍多（女∶男=1.12∶1）分布无种族差异；无地域差异9/27/20205温州医学院附属第一医院——风湿免疫科AOSD临床表现发热皮疹关节痛/炎咽痛淋巴结脾肿大内脏损害白细胞升高9/27/20206温州医学院附属第一医院——风湿免疫科发热发生率98-100%，是首发症状突然高热39℃，以驰张热多见，一天一个高峰，午后开始升高，自行在次日早晨下降；部分患者体温不规则发热前可有畏寒（半数），但少有寒战热程：数天数年，反复发作发热时皮疹、咽痛、关节疼痛等加重；热退时减轻抗生素无效，糖皮质激素或NSAIDS有效9/27/20207温州医学院附属第一医院——风湿免疫科皮疹主要表现之一（85%），典型皮疹：弥漫性充血性红色斑疹（橘红色斑疹或斑丘疹）非典型皮疹：荨麻疹样皮疹、靶形疹等皮疹特征：一过性皮疹，即随发热出现（傍晚），随热退消失（次日晨），消退后多不留痕迹；形态多变（不同部位皮疹形态不一）皮疹分布：躯干、四肢、颈部、面部Kobner征：温热、机械刺激如搔抓摩擦，可使皮疹加重或表现明显，皮肤划痕征9/27/20208温州医学院附属第一医院——风湿免疫科9/27/20209温州医学院附属第一医院——风湿免疫科关节肌肉症状关节痛≈100%（87%98%）；关节炎＞90%受累关节：膝、腕最常见，其次是踝、肩、肘、PIP、MCP、DIP、MTP；早期受累关节数量少后期增多（多关节炎）特点：早期关节症状多与发热相一致，一过性，很少有侵蚀破坏；晚期（数年）有可能出现侵蚀破坏强直。肌肉：肌肉酸痛（发热同时），四肢肌肉、腓肠肌；肌无力、肌酶9/27/202010温州医学院附属第一医院——风湿免疫科咽痛多数患者有咽痛；随发热出现或加重，热退缓解体检有咽部充血，咽后壁淋巴滤泡增生、扁桃体肿大咽拭子培养阴性抗生素治疗无效9/27/202011温州医学院附属第一医院——风湿免疫科淋巴结、脾、肝肿大淋巴结肿大：44%～81%—浅表淋巴结肿大，肺门、肠系膜淋巴结肿大—对称分布，质软，有轻压痛，大小不一—特征：体温正常后肿大的淋巴结缩小或消失—病理：反应性增生；坏死性淋巴结炎/病肝脾肿大：—脾肿大(50％～95％)；肝肿大(≈1/3)—轻-中度肿大，质软9/27/202012温州医学院附属第一医院——风湿免疫科心脏损害肺和胸膜病变9/27/2020温州医学院附属第一医院——风湿免疫科13心包炎/积液心肌炎心内膜炎少见肺部损害：浸润性炎症（肺炎）、肺不张、肺出血、间质性肺炎等，或ARDS胸膜炎/胸腔积液（1/3）其他系统表现消化系统：腹膜炎、功能性肠梗阻、肠系膜淋巴结炎；肝功能异常（≈3/4ALT）；亚急性肝坏死、急性肝功衰以致死亡神经系统：中枢和周围神经系统病变肾脏损害：蛋白尿，以发热时明显血液系统：溶贫、DIC、MAS其他：淀粉样变性；葡萄膜炎；视网膜炎；药疹（过敏体质，NSAIDS）等9/27/202014温州医学院附属第一医院——风湿免疫科与儿童斯蒂尔病比较成人斯蒂尔病：女性多见，很少有眼部病变，有较多并发症儿童斯蒂尔病：男性居多，以关节型者居多，NSAID多可控制病情9/27/202015温州医学院附属第一医院——风湿免疫科实验室检查血常规：—WBC（＞90％），10-20×109/L，80%WBC≥15×109/L，N＞0.9，核左移—贫血：正细胞正色素性贫血—血小板计数（50%）骨髓：粒细胞增生活跃、核左移，胞浆内有中毒颗粒（似“感染性骨髓象”）9/27/202016温州医学院附属第一医院——风湿免疫科血清铁蛋白（SF）—正常人SF的高低提示铁过多或缺乏—SF的因素：①合成(如炎症和恶性肿瘤等)；②肝释放入血(肝细胞损害)；③清除(SF受体数量下降)—SF是AOSD特征，可作为诊断、疾病活动、疗效的指标糖化铁蛋白（GF）：持续性低下（正常SF糖基化50-80%；AOSD则＜20%）GF/SF：比SF更具有特征性9/27/202017温州医学院附属第一医院——风湿免疫科实验室检查ESR：≈100%，多数100mm/hCRP：轻-中度ANA和RF多阴性免疫球蛋白可升高滑液和浆膜腔积液：炎症性改变，WBC病原学及肿瘤学检查均阴性9/27/202018温州医学院附属第一医院——风湿免疫科实验室检查诊断标准-日本标准(1992)9/27/2020温州医学院附属第一医院——风湿免疫科19主要条件—发热≥39℃，并＞1周—关节痛/炎＞2周—典型皮疹—白细胞增高≥15×109/L，包括中性粒细胞≥0.80次要条件—咽痛—淋巴结和/或脾肿大—肝功异常—RF和ANA(-)排除—感染性疾病(败血症）—恶性肿瘤(淋巴瘤)—其他风湿性疾病诊断：具有主要和次要条件≥5项（至少2项主要标准），并排除上述疾病，可诊断AOSD美国CUSH标准9/27/2020温州医学院附属第一医院——风湿免疫科20必备条件—发热≥39℃—关节痛或关节炎—RF1:80—ANA1:100另具备下列任何两项—血WBC≥15×109/L—皮疹—胸膜炎或心包炎—肝大或脾大或淋巴结肿大本病目前无特异性诊断方法是建立排除性诊断的基础上诊断要点1.发热：最突出、最早症状，典型热型2.皮疹：典型皮疹3.关节痛/关节炎：4.血白细胞显著，中性粒为主，血培养阴性5.RF、ANA均阴性6.多种抗生素治疗无效，糖皮质激素有效9/27/202021温州医学院附属第一医院——风湿免疫科鉴别诊断恶性肿瘤：淋巴瘤、白血病等血液系统肿瘤（需多次骨髓穿刺及淋巴结活检）；肺癌、纵隔肉瘤样癌、网织细胞肉瘤等感染性疾病：败血症/菌血症、脓肿、病毒感染、亚心、脑膜炎、结核病、莱姆病、布鲁氏杆菌病、梅毒、风湿热等其他结缔组织疾病：RA、SLE、PSS、DM、MCTD、PAN、WG、TTP等9/27/202022温州医学院附属第一医院——风湿免疫科治疗步骤/原则9/27/202023温州医学院附属第一医院——风湿免疫科NSAIDSNSAID+GC0.5-1mg/kg/dNSAID+GC+MTXNSAID+GC+MTX＋其他DMARD糖皮质激素冲击生物制剂第一步药物选择原则病症NSAIDSGCDMARDS免疫抑制剂发热＋关节痛/皮疹小发热＋关节炎中MTXLEF发热＋内脏损害轻大CTXAZA发热＋内脏损害重冲CTX9/27/202024温州医学院附属第一医院——风湿免疫科我个人使用方案：小复方疗法。供参考！个体化治疗原则！非甾类抗炎药AOSD首选NSAIDS指征：发热、炎症（关节炎）疗效评价：单用NSAIDS约1/4有效药物选择：尼美舒利，乐松，消炎痛栓剂量及用法：通常需较大剂量(先用常规剂量)，病程缓解后应继续用1-3个月，再逐渐减量，疗程？（缓解稳定后减量持续2-3个月后停）副作用：需定期查血常规、肝功能、肾功能（冠心病、胃肠道疾病、肾功能不全）9/27/202025温州医学院附属第一医院——风湿免疫科糖皮质激素适应证：①NSAIDS疗效不佳，或NSAID不能耐受；②重症患者如内脏受累（是治疗主药，大部分病人均使用）初始剂量：泼尼松（0.25）0.51.0mg/kg/d12mg/kg/dGC（MP0.5-1g/d×3d）冲击维持治疗：症状控制、病情稳定1-3（≈1）个月后逐渐减量（－2.55mg/d×1-2W），以最小有效量维持，疗程？（6个月）注意防止GIOP（双磷酸盐+活性VitD3+Ca++）;ANFH9/27/202026温州医学院附属第一医院——风湿免疫科DMARDS/免疫抑制剂适应证：GC仍不能控制发热或减量后即复发关节炎表现明显（MTX、LEF等）重症患者或内脏损害（免疫抑制剂CTX等）激素不能耐受（严重副反应或有禁忌如糖尿病等）DMARDS的选择：9/27/202027温州医学院附属第一医院——风湿免疫科MTXMTX+其他DMARDMTXLEFLEF+其他DMARDDMARDS/免疫抑制剂的使用9/27/202028温州医学院附属第一医院——风湿免疫科MTX：7.5-15mg/W。2-24h后叶酸1-2#/WLEF：10-20mg/d。孕妇禁服HCQ：200-400mg/dAZA：100mg/d50mg/dSSZ：500mg/d×W1.0g/d×W1.5g/d×W2.0g/d（分二次口服）CsA：3-5mg/kg/d(≈200mg/d)2-3mg/kg/dCTX：适用于重症患者。500-1000mg/m2/3-4W(0.6g/次×2W)MMF：0.5-0.75bid生物制剂其他药物9/27/2020温州医学院附属第一医院——风湿免疫科29指征：难治、复发、重症、高度活动患者生物制剂：—抗TNF-：类克、益塞普、修美乐、恩利—抗IL-1受体制剂：阿那白滞素—抗IL-6受体制剂：tocihzumab植物药：—白芍总苷—雷公藤多甙—青藤碱IVIg：—指征：严重患者—200400mg/kg/d×3-5d随访观察指标疗效观察指标：临床症状（发热）和体征（皮疹、关节炎）；BRT（WBC）、SF、ESR、CRP（每月1次）药物不良反应监测：定期查BRT、肝功能、URT、肾功能（初期每月1次，以后每3月1次）减撤药方案：先减激素后减DMARDs（维持治疗：GC+MTX）AOSD是排除性诊断疾病，即使确诊后仍要在随访过程中修订诊断（如转化为肿瘤、感染、其他疾病等），并改变治疗方案注意疗效与药物副作用之间的矛盾9/27/202030温州医学院附属第一医院——风湿免疫科关于抗生素的使用确诊为AOSD，没有感染依据，不使用抗生素因AOSD酷似细菌感染，如有细菌感染的可能，可先经验性应用足量抗生素57天，如无疗效又未找到感染灶，宜及时停用9/27/202031温州医学院附属第一医院——风湿免疫科预后AOSD病情、病程呈多样性少部分一次发作缓解后不再发作，自限倾向多数患者易反复发作少数为慢性持续活动的类型慢性关节炎，酷似类风湿关节炎病死率4%，死亡原因包括败血症、结核病、腹膜炎、急性肝衰、淀粉样变及DIC，或不明原因突然死亡9/27/202032温州医学院附属第一医院——风湿免疫科温医附一院风湿免疫科9/27/202034温州医学院附属第一医院——风湿免疫科