妊娠期合并呼吸系统疾病的用药选择

妊娠期合并呼吸系统常见疾病的用药选择杨勇四川省人民医院药剂科临床药学室02887393405；email：yyxpower126前言1、临床医生的疑惑？2、患者的疑惑？3、药师的疑惑？引申出两个问题：1、孕期患各种疾病需要药物治疗时亦不肯用药，以致病情加重2、孕期患疾病需要药物治疗，药物选择不合理一些基本概念妊娠期的计算妊娠晚期最危险的阶段1-2周，3-4周，5-10周，11-28周，28周以后FDA分级复方制剂背景知识复习（二）致畸的环境因素3.致畸性药物反应停事件肽胺哌啶酮(治疗妊娠呕吐)残肢畸形（二）致畸的环境因素4.致畸性化学物质苯甲醇致儿童臀肌挛缩症3、药物性耳聋药物对妊娠的影响1.受精后1周着床，2周形成胚泡：这一阶段是“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。2.受精后3-8周是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最容易受药物影响，发生严重畸形。3.受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)仍有一些结构和器官尚未完全形成，用药后也可能会造成某些畸形（腭和生殖器）。4.孕16周以后药物对胎儿的影响主要是表现为功能异常或出生后生存适应不良。内容1、FDA分类2、妊娠期合并细菌性肺炎3、妊娠期合并结核4、妊娠期合并哮喘5、妊娠期合并感冒6、讨论、总结1、FDA分类A.在孕妇中研究证实无危险性B.动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性1、FDA分类C.动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性D.已证实对人类有危险性，但仍可能受益多X.对人类致畸，危险性大于受益2、妊娠期合并细菌性肺炎FDA分类抗微生物药A.B.青霉素类头孢菌素类青霉素类＋β内酰胺酶抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素两性霉素B特比萘芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因C.亚胺培南/西司他丁氯霉素克拉霉素万古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶磺胺药/甲氧苄啶氟喹诺酮类利奈唑胺乙胺嘧啶利福平异烟肼吡嗪酰胺D.氨基糖苷类四环素类X.奎宁乙硫异烟胺利巴韦林特别提示：（1）妊娠期感染时用药可参考表中分类，以及用药后患者的受益程度及可能的风险，充分权衡后决定。A类：妊娠期患者可安全使用；B类：有明确指征时慎用；C类：在确有应用指征时，充分权衡利弊决定是否选用；D类：避免应用，但在确有应用指征、且患者受益大于可能的风险时严密观察下慎用；X类：禁用。（2）妊娠期患者接受氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素、氯霉素、磺胺药、氟胞嘧啶时必须进行血药浓度监测，据以调整给药方案。注：参考《抗菌药物临床应用指导原则》哺乳期患者抗菌药物的应用药物可自乳汁分泌，无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应哺乳期应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳乳汁中含量较高喹诺酮、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺、甲氧苄啶、甲硝唑、异菸肼、乳汁含量较低青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类可待因（CYP2D6UMmetabolized）3、妊娠期合并结核孕妇患有结核时(主要是肺结核),合理的治疗不但对胎儿无害,且能防止胎儿受母体疾病的影响。孕妇在妊娠中后期确诊患结核病后,应当积极治疗,不应认为药物对胎儿有影响而停药,使结核病情得不到控制而扩展。妊娠早期发现结核,可行人工流产术;妊娠中、晚期发现结核病,引产并不比积极抗结核治疗,直至足月分娩者预后好。中国实用妇科与产科杂志2019年6月第24卷第6期·3、妊娠期合并结核妊娠期抗结核治疗应持更加积极的态度,治疗的方法与非妊娠期相同。晚期妊娠合并结核,可在病情允许情况下,严密观察,产后立即予以抗结核治疗,并停止母乳喂养。少数患者分娩后易造成血行播散性结核病,因而分娩后应加强抗结核治疗。妊娠期结核的药物选择用药原则根据药敏实验选用药物,应当遵循的原则是既要有效,又要注意孕妇和胎儿的安全,避免给胎儿造成不利的影响。迄今已明确肯定与胎儿畸形无关的抗结核药有异烟肼、乙胺丁醇。异烟肼配伍乙胺丁醇抗结核治疗,疗程通常为6～12个月（胎儿血药浓度约为母亲血药浓度的30%）禁用的药物(1)利福霉素类(3个月以内孕妇禁用)(2)异烟胺类(3)氟喹诺酮类(4)氨基糖甙类(5)对氨水杨酸(6)垂体后叶素[1]LaiblVR,SheffieldJS.Tuberculosisinpregnancy[J].ClinPer2inatol,2019,32(3):739－747[2]谢惠安,阴国太,林善梓,等.现代结核病学[M].9版.北京:人民卫生出版社,2000:461－462[3]EfferenLS.Tuberculosisandpregnancy[J].CurrOpinPulmMed,2019,13(3):205－211[4]MillerKS,MillerJM.Tuberculosisinpregnancy:interactions,di2agnosis,andmanagement[J].ClinObstetGynecol,2019,32(3):132－139[5]StarkeJR.Tuberculosis,anolddiseasebutanewthreattothe2mother,fetus,andneonate[J].ClinPerinatol,2019,24(1):107－127[6]RileyL.Pneumoniaandtuberculosisinpregnancy[J].InfectDisClinNorthAm,2019,11(1):119－133[7]KothariA,MahadevanN,GirlingJ.TuberculosisandpregnancyresultsofastudyinahighprevalenceareainLondon[J].EurJObstetGynecolReprodBiol,2019,126(1):48－554、妊娠期合并哮喘主要参考：美国哮喘教育和预防项目(NAEPP)在JAllergyClinImmunol(2019,115∶34)公布的妊娠期间哮喘治疗指南和February7,2019—TheAmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists(ACOG)：GuidelinesIssuedforManagementofAsthmaDuringPregnancy概述哮喘是妊娠期妇女较常见的合并症。妊娠期合并哮喘的发生率约为1%，出现哮喘持续状态约占0.2%。全球通行的妊娠期哮喘的治疗原则如下：①正确评价产妇和胎儿的临床状况。②避免接触诱发因素。③药物治疗。④健康教育。⑤心理支持。妊娠期应用药物控制哮喘是十分必要的，在考虑妊娠期用药可能对胎儿产生危害的同时，应当考虑哮喘本身对胎儿生长发育有着更为不利的影响。LiccardiG,CazzolaM.Generalstrategyforthemanagementofbronchialasthmainpregnancy[J].RespirMed.2019;97(7):778-89.NamazyJA,SchatzM.Treatmentofasthmaduringpregnancyandperinataloutcomes[J],CurrOpinAllergyClinImmunol.2019,5(3):229-33妊娠对哮喘发作的影响目前认为,怀孕对哮喘的影响主要包括两个方面:①机械性因素的影响:②怀孕后内分泌系统变化的影响孕激素、雌激素;黄体酮;列腺素F2a哮喘对妊娠的影响轻微的以及控制良好的妊娠合并哮喘可以得到好的妊娠结局严重的以及控制不好的妊娠可以导致严重的并发症。比如，剖宫产、先兆子痫、生长发育延迟、早产、产后出血以及其他围产期并发症，并且可以增加母亲的发病率和死亡率。治疗原则药物治疗的首要目的是使患者保持无症状，并使患者在整个妊娠期保持正常的肺功能①怀孕期间哮喘发作加剧比不服用哮喘药物后果更严重。②临床上对于哮喘的评价包括主观评价和肺功能的评价。③怀孕期间治疗哮喘的主要目标是避免胎儿缺氧。治疗原则④阶段治疗的方法是根据哮喘的严重程度的增加治疗药物的剂量。⑤孕期的持续哮喘发作，一线治疗方法是吸入皮质激素。⑥布地奈德是首选的吸入型皮质激素。⑦吸入沙丁胺醇是缓解治疗的方法。具体用药肾上腺糖皮质激素泼尼松FDA划分为C类，是目前临床上应用最广泛的激素制剂。由于胎盘内存在11-β脱氢酶，大部分泼尼松在胎盘内被灭活，对胎儿少有影响。孕期每日服用泼尼松等于或小于10mg，是一个较为通用的安全剂量。地塞米松FDA划分为C类，目前尚无关于应用地塞米松致胎儿畸形的报道。因为11-β脱氢酶对地塞米松的灭活作用很弱，故地塞米松被广泛应用于孕周不足34周的早产儿，有明显的促胎肺成熟的作用。倍氯米松FDA划分为C类。本品为卤化皮质激素，经雾化吸入或鼻腔内喷雾用于治疗慢性支气管哮喘和各类鼻炎。动物实验发现本品有致畸作用。但在人类，并未观察到对胎儿有致畸作用。曲安奈德FDA划分为C类。曲安奈德是人工合成的皮质类固醇，具有强力的抗炎作用。动物实验证实，小鼠和大鼠应用曲安奈德可引起胎仔腭裂。对灵长类动物则可发现胎仔中枢神经系统的畸形和宫内发育迟缓。妊娠期妇女应用曲安奈德对胎儿安全性的资料很不充分。个案报道可致胎儿严重对称性宫内发育迟缓，长期应用曲安奈德的不良反应较多，故宜慎用。布地奈德布地奈德是目前FDA批准的唯一一个B级的吸入型皮质激素吸入剂、喷雾剂、联合制剂（普米克都保）（信必可）目前尚无确切证据表明早期使用激素对胎儿有致畸作用。但孕妇不宜长期、大剂量应用激素，否则可导致过期妊娠、宫内发育迟缓，甚至宫内死胎，还可增加母婴感染的机会。各种糖皮质激素特点汇总（医学论坛报20190828）药物等效剂量(mg)相当抗炎作用受体亲和力与白蛋白的亲和力血浆半衰期﹝分﹞生物半衰期﹝小时HPA抑制时间﹝天﹞盐皮质激素作用对糖代谢影响对蛋白质代谢影响对神经系统影响氢化可的松201.0100100908～121.25～1.502+++﹣﹣泼尼龙54.05686018～361.25～1.501++﹣﹣泼尼松龙54.02206120018～361.25～1.501++﹣﹣甲强龙45.011907418018～361.25～1.500+++曲安西龙45.0190–30012～362.250+++++++++倍他米松0.7525540﹥10020036～723.250+++++++++地塞米松0.7525710﹥100﹥30036～722.750+++++++++肾上腺素受体激动剂选择性作用于β2受体，具有直接扩张支气管平滑肌，增加纤毛运动，降低血管通透性，抑制肥大细胞及嗜碱性细胞释放过敏性介质的作用，为治疗支气管哮喘急性发作的一线药物。短效β2受体激动剂适用于所有类型的孕期哮喘。给药途径包括吸入、口服。常用药物为沙丁胺醇、特布他林等。沙丁胺醇FDA划分为C类。主要用于治疗支气管哮喘，在产科临床有用于治疗早产。沙丁胺醇能通过胎盘，动物实验表明：小鼠应用本品，胎仔腭裂的发生率增高，与剂量成正相关。孕妇应用本品可引起母婴发生心动过速，以及出现一过性高血糖。由于沙丁胺醇可抑制子宫收缩，诱发产后出血，故分娩时应避免使用。特布他林FDA划分为C类。本品最早用于治疗哮喘，现亦用治疗早产。特布他林能迅速通过胎盘，脐血中的药物浓度平均为母血中的36%。动物实验和早期孕妇使用均未发现本品有致畸作用。口服制剂剂量较大，可能引起孕妇心动过速、产后出血等。但以吸入方式治疗用药剂量少，直接作用于呼吸道，全身的不良反应较少。茶碱类药物适度舒张支气管，并能改善膈肌功能，预防呼吸肌疲劳，以及改善支气管纤毛运动。临床常用的药物有茶碱、氨茶碱和二羟丙茶碱。但疗效不如β肾上腺能激动剂及激素吸入的效果理想。可睡前给药，有助于减少夜间哮喘的发作。氨茶碱FDA划分为C类。动物实验证明，孕鼠大剂量静脉