急性有机磷中毒的规范化诊断与治疗

急性有机磷中毒的规范化诊断与治疗（有教授视频讲座）急性有机磷中毒的规范化诊断与治疗概述急性有机磷农药中毒（AOPP）是一种非常凶险的急危重症，其毒性主要是抑制胆碱酯酶的活性，使乙酰胆碱在体内过多蓄积，胆碱能神经受到持续冲动，导致先兴奋后衰竭的一系列毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统症状，严重者则出现昏迷和呼吸衰竭，甚至死亡。据统计，有机磷农药中毒占急诊中毒的４９．１％，居各种中毒之首；在中毒死亡中，因服有机磷农药中毒致死者占８３．６％。基于其发病率和病死率都位居各种中毒之首，怎样提高它的抢救成功率，使病死率降至最低是急诊医学面临的一大艰巨的任务。临床表现有机磷农药中毒的临床表现包括急性胆碱能危象，中间型综合征和迟发性多发性神经病、局部损害四个部分。一、急性胆碱能危象1.毒蕈碱样表现：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、多汗、流涎、视力模糊、瞳孔缩小、呼吸困难、支气管分泌物增多严重者出现肺水肿。2.烟碱样表现：骨骼肌兴奋出现肌纤维震颤。常由小肌群开始，如眼脸、颜面、舌肌等，逐渐发展肌肉跳动，牙关紧闭，颈项强直，全身抽搐等。3.中枢神经系统表现：头痛、头昏、乏力、嗜睡、意识障碍、抽搐等。严重者出现脑水肿，或因呼吸衰竭而死亡。二、中间型综合征少数病例在急性中毒症状缓解之后和迟发性神经病变发生之前，在急性中毒后24-96小时突然发生死亡，称为“中间型综合征”。三、迟发性多发性神经病少数病例在急性中毒症状消失后2-3周可发生迟发性神经损害，出现感觉、运动型多发性神经病变表现，主要累及肢体末端，且可发生下肢瘫痪、四肢肌肉萎缩等。四、局部损害敌敌畏、敌百虫、对硫磷、内吸磷接触皮肤后可引起过敏性皮炎，并可出现水疱和剥脱性皮炎有机磷杀虫药滴入眼中可引起结膜充血和瞳孔缩小。急性有机磷中毒的诊断要点1有有机磷接触史2有典型的中毒症状与体征3胆碱酯酶活力降低＜70%临床分级按照有机磷农药中毒的临床表现和胆碱酯酶活力指标，可将中毒分为轻、中、重三度。轻度中毒：表现为头昏、头痛、恶心、呕吐、多汗、视物模糊、瞳孔缩小、胆碱酯酶活力50%-70%；中度中毒：除上述症状外，还有肌纤维颤动、瞳孔缩小明显、呼吸困难、流涎、腹痛，胆碱酯酶活力为５０％～３０％；重度中毒：除上述症状外，还出现昏迷、肺水肿、呼吸麻痹、脑水肿，胆碱酯酶活力＜３０％。有机磷农药与杀虫脒中毒的鉴别急性有机磷中毒的规范化治疗急性中毒抢救原则包括：①减少毒物的吸收；②促进体内毒物的排泄；③特效解毒药的应用。现在此基础上对AOPP的规范化治疗提出建议。1一般处理立即脱离现场，至空气新鲜处。皮肤污染者，脱去衣物，立即用肥皂水、或清水洗清(包括头发、指甲)，最少2-3遍；如有眼污染，可用生理盐水或清水彻底冲洗。1.1催吐患者神志清楚且能合作时，让患者饮温水300～500ｍｌ，然后自己用手指、压舌板或筷子刺激咽后壁或舌根诱发呕吐。如此反复进行，直到胃内容物完全吐出为止。患者处于昏迷、惊厥状态时不应催吐。催吐过程尽量使胃内容物排空，且严防吸入气管导致窒息，故需头侧位。1.2洗胃口服中毒要尽早、彻底洗胃，一般在中毒后6ｈ内。最好用洗胃机彻底清洗，在没有洗胃机的情况下，可从胃管注入300-500ml清水，反复抽吸胃液，并尽快送有洗胃机的医院。应特别注意的是洗胃要与阿托品、胆碱酯酶复能剂同时实施，紧急时可先用药后洗胃。1.3导泻目前主张洗胃后可从胃管注入硫酸钠20～40g，溶于20ml水，或注入20%甘露醇250ml，进行导泻治疗，可抑制毒物吸收，促进毒物排泄。2特效解毒药的应用2.1胆碱酯酶复能剂的应用使用原则应是“早期、足量、足疗程”。常用的药物有碘解磷定(PAM)和氯磷定(PAM-CL)。国内推荐使用的肟类复能剂为氯解磷定，因其使用简单(肌注)、安全、高效，作为复能剂的首选。碘解磷定的使用。具体做法是先静注碘解磷定负荷量1g(稀释后静注)，注射速度5～8分钟，必要时1小时重复上述用药1次，然后加入液体静滴，以0.25～0.5g/h速度给药，维持有效血药浓度，总量不超过10g/d。大多数病人持续用药4～6天，每天查血ChE（试纸法），ChE活力稳定恢复至50%以上或临床症状消失，病情稳定好转时渐减量或停药。一般减量时间为5～7天，每日减去半量，即5g、2.5g、1g直至停药。2.2抗胆碱药的应用抗胆碱能药(1)阿托品阿托品的使用原则为：早期、适量、迅速达到“阿托品化”。有机磷农药毒性大，中毒症状发展快，生理拮抗剂(即抗胆碱能药)用药不及时可因支气管痉挛及分泌物堵塞支气管而致外周性呼吸衰竭，中毒剂量大时由于呼吸中枢抑制而致中枢性呼吸衰竭，两者均可迅速导致死亡。因此，对于ＡＯＰＰ患者应迅速给予足量的外周抗胆碱能药物(如阿托品)，以解除支气管痉挛和减少支气管分泌，但足量用药不等于过量用药，抗胆碱能药足量的指标是Ｍ样症状消失(支气管痉挛解除和控制支气管分泌物过多)并出现“阿托品化”的指征。过量的阿托品也可使神志改变，轻则躁动、谵妄，重者昏迷，因此不能以瞳孔大小、颜面潮红和神志变化作为达到“阿托品化”的必需指标，否则常导致阿托品严重过量，发生阿托品中毒或死亡。阿托品规范化治疗表中毒程度开始剂量阿托品化后维持剂量轻度2-4mg/1-2ｈ，皮下注射0.5mg/4-6h，皮下注射中度5-10mg，iv；1-2mg/0.5ｈ，iv0.5-1mg/4-6h皮下注射重度10-20mgiv；2-5mg/10-20min，iv0.5-1mg/2-6h皮下注射(2)长托宁3含抗胆碱剂和复能剂的复方注射液解磷注射液(每支含有阿托品3ｍｇ、苯那辛3ｍｇ、氯磷定400ｍｇ)：起效快，作用时间较长。首次给药剂量：轻度中毒，1支，ｉｍ，加用氯磷定0～05ｇ；中度中毒1～2支，ｉｍ，加用氯磷定0.5-1.0ｇ；重度中毒2～3支，加用氯磷定1.0～1.5ｇ。用药后30～60min可重复半量。以后视病情，可单独使用氯磷定和阿托品。5对症治疗ＡＯＰＰ患者主要的死因是肺水肿、呼吸肌麻痹、呼吸中枢衰竭。休克、急性脑水肿、中毒性心肌炎、心搏骤停等均是重要死因。因此，对症治疗应以维持正常心肺功能为重点，保持呼吸道通畅。出现呼吸衰竭时，立即吸氧、吸痰，必要时行气管插管、人工呼吸；有肺水肿者，用阿托品的同时可给予糖皮质激素、速尿；休克用升压药；脑水肿用脱水剂和糖皮质激素；按心律失常类型及时应用抗心律失常药物；同时维持水电解质、酸碱平衡；给予保肝、抗生素等内科综合治疗。危重患者可输新鲜血治疗，以促进血中毒素排出及胆碱脂酶活力恢复。6中间型综合征(ＩＭＳ)的治疗ＩＭＳ多发生在重度中毒及早期胆碱酯酶复能剂用量不足的患者，及时行人工机械通气成为抢救成功的关键。7迟发性神经病变的治疗对症治疗尚无特殊方法，其病程是一种良性经过。治疗可采用以下措施：(1)早期可使用糖皮质激素，抑制免疫反应，缩短病程，泼尼松(强的松)30～60ｍｇ，1ｗ后逐渐减量。(2)其他药物：营养神经药物、大剂量维生素Ｂ族、三磷酸腺苷、谷氨酸、地巴唑、加兰他敏、胞二磷胆碱等。(3)配合理疗、体疗、针灸和按摩治疗，同时加强功能锻炼。(4)需用阿托品及胆碱酯酶复能剂。思考题1中毒的一般处理包括哪些具体内容。2特效解毒剂的种类及其运用范围。3中间型综合征(ＩＭＳ)的治疗方法。有机磷农药中毒的几个概念1，有机磷农药在体内的代谢情况：有机磷农药通过皮肤、胃肠道、呼吸道等生物膜吸收入血后，可以有三个方向：①很快与组织器官中生物大分子结合，然后通过氧化、还原、水解、脱胺基、脱烷基及侧链改变等反应，形成各种代谢产物。一般而言，氧化产物，其毒性较氧化前增高，例如对硫可被氧化为更毒的对氧磷，乐果在肝脏微粒体氧化酶作用下，氧化为氧化乐果；相反，农药被水解后，毒性大减，例如，体内大量的磷酸酶可以水解对硫磷和对氧磷为二乙氧基磷酸酯或硫代硫磷酸酯等到，其毒性大为降低。②有机磷农药从血循环到各个靶组织，例如，中枢神经系统、腺体、平滑肌和横纹肌等处，去抑制乙酰胆碱酯酶等，使那里的乙酰胆碱积聚并过度激动胆碱能受体而产生中毒症状。有机磷农药与酶结合后产生磷酰化胆碱酯酶，即中毒酶。③有机磷农药原形贮藏在胃粘膜、皮下脂肪等贮藏库中，以后慢慢地再释放到血液中重新再分布。从以上下难看出三点：农药入血后，只有很少部分首先起毒性作用；大部分农药要被水解而失活；一些被氧化的高毒农药和在“贮存库”中贮存的农药，右再次入血到靶器官引起症状反复。2、胆碱酯酶的分类、功能和分布凡能催化胆碱酯类水解且能被毒扁豆碱抑制的酶统称为胆碱酯酶（CHE）。CHE可分为真性胆碱酯酶和假性胆碱酯酶，假性胆碱酯酶包括丁酰胆碱酯酶、丙酰胆碱酯酶、苯酰胆碱酯酶。真性胆碱酯酶又称为乙酰胆碱酯酶（ACHE）。在神经末稍或在神经——肌肉接头突触前、后膜上的ACHE称为膜外酶，起催化水解ACHE的作用，所以又称为“功能酶”。而在神经或肌细胞内的ACHE，暂不起生理作用，称为“储存酶”。据研究，在膈肌只要有1%~2%的功能酶存在（一般方法不能测出）就可维持膈肌生理功能。因此，只要是有机磷农药中毒，就要尽可能早、足量给予复能剂，旨在争取至少要有少量功能酶恢复，以利抢救。真性胆碱酯酶分布于脑、骨髓、神经节细胞、横纹肌、肾上腺、神经肌肉接头、红细胞、胎盘等。假性胆碱酯酶主要分布在血浆、神经胶质细胞、心肌、肝和肺等，其功能尚不清楚。真性胆碱酯酶的功能主要是水解乙酰胆碱从而保障体内神经突触处神经冲动正常传导。3、中毒酶的去向与复能剂的使用机磷农药入血后，与乙酰胆碱酯酶结合，形成磷酰化酶，即“中毒酶”。此中毒酶不能水解体内随时可以产生的乙酰胆碱，以致乙酰胆碱积聚造成中毒症状。中毒酰有3个去向：1.是自动重新恢复水解乙酰胆碱的能力，称之为自动复能。不过这种情况往往不明显或需要较长时间，对临床急救无意义。2是中毒酶“老化”，随着时间的推移中毒酰由可被恢复活性逐渐变为无论是其本身，还是采取其他措施，都不能恢复水解乙酌胆碱的能力，此是称之为“中毒酰老化”。目前认为这是一种不可逆的现象。敌敌畏中毒12小时已有87.5%的中毒酶”老化”,一般在中毒后24~36小时内老化,因此主张在中毒后48小时内使用复能剂。3是中毒酶被复剂重新恢复水解乙酰胆碱的能力。这种活化反应是一个分子复能剂对一分子的中毒酶产生的作用，所以必须给予足够的复能剂，并且要早给予，使其在中毒酶老化前就使其恢复活性，减少老化酶的出现。中毒后30min内给予足够复能剂最为有效。4、可否用“换血疗法”将病人血中的“中毒酶”替代，或用“输血疗法”给病人补充活性酶，从而恢复病人胆碱酯酶水解乙酰胆碱的能力？在有机磷农药中毒时，乙酰胆碱酯酶与毒物结合形成磷酰化酶即“中毒酶”，失去其酶活性。此时，无论是用换血疗法还是输血疗法，一个共同目标是要使机体增加一些有活性的酶，去水解体内积聚的乙酰胆碱，来达到减少乙酰胆碱过过剩而引起的症状和体症。但是目前尚无证据表明红细胞膜上的乙酰胆碱酯酶可以脱下来去和全血胆碱酯酶活力近40%的假性胆碱酯酶一起输向中枢神经或神经肌肉接头等处，而且胆碱酯酶这样大的分子是不可以通过血脑屏障等到达中枢胆碱能神经突触的；再则占全血胆碱酯酶活力约60%的红细胞真性胆碱酯酶，如何能输送到乙酰胆碱积聚的‘仅仅20~30nm的中枢突触间隙和40~60nm的外周突触间隙，是一个问题，因为红细胞直径为7000~8000nm，它无法带乙酰胆碱酯酶“挤”入突触间隙去水解积聚的乙酰胆碱。因此，通过这种方法输入血液，以达到替代“中毒酶”去水解体内积聚的乙酰胆碱的说法是不恰当的。5、血液中的胆碱酯活力能否反映神经肌肉接头和中枢神经元突触间隙的乙酰胆碱酯酶的活力？为什么测末梢血中胆碱酯酶活力，可以反映病情程度？血液中AchE活力不能完全反映神经肌肉接头处和中枢神经元突触间隙AchE活力。第一，它们所含胆碱酯酶类型不一样，血中除红细胞具有AchE外，血浆中胆碱酯酶基本上是假性胆碱酯酶，其活力约占全血AchE活力的40%。而在枢神经元突触的胆碱酯酶基本上是真性乙酰胆碱酯酶。第二，血液中胆碱酯酶功能还不完全清楚，所以它们的活力不能完全与神经肌肉接头的真性胆碱酯酶相提并论。第三，同一个