支气管哮喘患者的诊断与治疗2

支气管哮喘患者的诊断与治疗常用支气管哮喘药物介绍目前，哮喘治疗药物根据其作用机制可分为具有抗炎作用的药物和症状缓解作用的药物两大类，某些药物兼有以上两种作用。支气管哮喘是一种慢性气道过敏性炎症性疾病。其特点是气道对多种特异性或非特异性刺激的反应性异常增高。临床上可出现反复性发作的典型哮喘症状，表现为咳嗽、呼吸困难及喘息。哮喘急性发作给病人带来极大的痛苦，许多病人把自己比喻为可怜的青蛙，希望能够在较短的时间内得到有效的治疗，而合理用药在其中起到不可忽视的作用。支气管哮喘是一种以气道炎症和气道反应性过高为特征的疾病。致敏的气道对特异性抗原的反应有早期哮喘反应(earlyasthmareaction,EAR)和晚期哮喘反应(lateasthmareaction,LAR)。EAR是由于激活肥大细胞释放组胺、前列腺素D2(PGD2)、白三烯等支气管收缩因子而引起的。4～6天后中性粒细胞、嗜酸性粒细胞逐渐迁移到致敏的气道对特异性抗原的反应有早期哮喘反应(earlyasthmareaction,EAR)和晚期哮喘反应(lateasthmareaction,LAR)。EAR是由于激活肥大细胞释放组胺、前列腺素D2(PGD2)、白三烯等支气管收缩因子而引起的。4～6天后中性粒细胞、嗜酸性粒细胞逐渐迁移到气道,使支气管反应性增高,即LAR中出现的炎症及气道狭窄。近来，学者们逐渐认识到参与气道炎症的这些细胞和因子在哮喘发病中的重要性，哮喘的治疗也不仅是简单的缓解支气管痉挛。目前，哮喘治疗药物根据其作用机制可分为具有抗炎作用的药物和症状缓解作用的药物两大类，某些药物兼有以上两种作用。常用的支气管哮喘药物如下：糖皮质激素糖皮质激素是最有效的抗变态反应炎症的药物。其主要的作用机制包括干扰花生四烯酸代谢，减少白三烯和前列腺素的合成；抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活化；抑制细胞因子的合成；减少微血管渗漏；增加细胞膜上β2受体的合成等。给药途径包括吸入、口服和静脉应用等。1.吸入给药：这类药物局部抗炎作用强；通过吸气过程给药，药物直接作用于呼吸道，所需剂量较小；通过消化道和呼吸道进入血液,大部分药物被肝脏灭活，因此全身性不良反应较少。口咽部局部的不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和念珠菌感染。吸药后及时用清水含漱口咽部、选用干粉吸入剂或加用储雾罐可减少上述不良反应。吸入糖皮质激素后的全身不良反应的程度与药物剂量、药物的生物利用度、在肠道的吸收、肝脏首过代谢率及全身吸收药物的半衰期等因素有关。目前上市的药物中，丙酸氟替卡松和布地奈德的全身不良反应较少。吸入型糖皮质激素是长期治疗持续性哮喘的首选药物。（1）气雾剂：目前我国临床上常用的糖皮质激素有3种。其每日剂量高低和互换关系见表1。（2）干粉吸入剂：包括二丙酸倍氯米松碟剂、布地奈德都保、丙酸氟替卡松碟剂等。使用干粉吸入装置比普通定量气雾剂方便且吸入下呼吸道的药物量较多。糖皮质激素气雾剂和干粉吸入剂通常需连续、规律地吸入1周后方能奏效。（3）溶液：布地奈德溶液经以压缩空气或高流量氧气为动力的射流装置雾化吸入，对患者吸气配合的要求不高，起效较快，适用于哮喘急性发作时的治疗。表1常用吸入型糖皮质激素的每日剂量高低与互换关系药物低剂量（μg）中剂量（μg）高剂量（μg）二丙酸倍氯米松200～500500～1000＞1000布地奈德200～400400～800＞800丙酸氟替卡松100～250250～500＞5002．口服给药：急性发作病情较重的哮喘或重度持续（4级）哮喘吸入大剂量激素治疗无效的患者应早期口服糖皮质激素，以防止病情恶化。一般使用半衰期较短的糖皮质激素，如泼尼松、泼尼松龙或甲强龙等。对于糖皮质激素依赖型哮喘，可采用每日或隔日清晨顿服给药的方式，以减少外源性激素对脑垂体-肾上腺轴的抑制作用。泼尼松的维持剂量最好≤10mg/d。对于伴有结核病、寄生虫感染、骨质疏松、青光眼、糖尿病、严重忧郁或消化性溃疡的哮喘患者全身给予糖皮质激素治疗时应慎重，并应密切随访。3．静脉用药：严重急性哮喘发作时，应经静脉及时给予大剂量琥珀酸氢化可的松（400～1000mg/d）或甲基泼尼松龙（80～160mg/d）。无糖皮质激素依赖倾向者，可在短期（3～5天）内停药；有激素依赖倾向者应延长给药时间，控制哮喘症状后改为口服给药，并逐步减少激素用量。地塞米松抗炎作用较强，但由于血浆和组织中半衰期长，对脑垂体-肾上腺轴的抑制时间长，故应尽量避免使用或较长时间使用。β2受体激动剂该类药物通过对气道平滑肌和肥大细胞膜表面的β2受体的兴奋，激活腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷腺苷（cAMP）含量增加，游离Ca2+减少，从而舒张气道平滑肌、减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒和介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动等，缓解哮喘症状。β2受体激动剂种类较多，可分为短效（作用维持4～6h）和长效（维持12h）β2受体激动剂。后者又可分为速效（数分钟起效）和缓慢起效（半小时起效）两种。1．短效β2受体激动剂：常用的药物如沙丁胺醇（salbutamol）、特布他林（terbutalin）、丙卡特罗、非诺特罗等。（1）吸入：可供吸入的短效β2受体激动剂包括气雾剂、干粉剂和溶液等。这类药物松弛气道平滑肌作用强，通常在数分钟内起效，疗效可维持数小时，是缓解轻～中度急性哮喘症状的首选药物，也可用于运动性哮喘的预防。这类药物应按需间歇使用，不宜长期、单一使用，也不宜过量应用，否则可引起骨骼肌震颤、低血钾、心律失常等不良反应。（2）口服：如沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗片等，通常在服药后15～30min起效，疗效维持4～6h。使用虽较方便，但心悸、骨骼肌震颤等不良反应比吸入给药时明显。缓释剂型和控释剂型的平喘作用维持时间可达8～12h，特布他林的前体药班布特罗的作用可维持24h，可减少用药次数，适用于夜间哮喘的预防和治疗。长期、单一应用β2受体激动剂可造成细胞膜β2受体的向下调节，表现为临床耐药现象，故应予避免。（3）注射：虽然平喘作用较为迅速，但因全身不良反应的发生率较高，已较少使用。2．长效β2受体激动剂：具有较强的脂溶性，对β2受体有较高的选择性。其舒张支气管平滑肌的作用可维持12h以上。目前在我国上市的吸入型长效β2受体激动剂有2种。（1）沙美特罗（salmeterol）：经气雾剂或碟剂装置给药，给药后30min起效，平喘作用维持12h以上。推荐剂量50μg，每日2次吸入。（2）福莫特罗（formoterol）：经都保装置给药，给药后3～5min起效，平喘作用维持8～12h以上。平喘作用具有一定的剂量依赖性，推荐剂量4.5～9μg，每日2次吸入。吸入长效β2受体激动剂适用于支气管哮喘（尤其是夜间哮喘和运动诱发哮喘）的预防和持续期的治疗。福莫特罗因起效迅速，可按需用于哮喘急性发作时的治疗。近年来推荐联合吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂治疗哮喘。这两者具有协同的抗炎和平喘作用，可获得相当于（或优于）应用加倍剂量吸入型糖皮质激素时的疗效，并可增加患者的依从性、减少较大剂量糖皮质激素引起的不良反应，尤其适合于中～重度持续哮喘患者的长期治疗。茶碱茶碱类药物的作用机制为抑制磷酸二酯酶，而舒张支气管平滑肌的作用，并具有强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用。有研究资料显示，低浓度茶碱具有抗炎和免疫调节作用。1．口服给药：口服茶碱的支气管扩张作用包括氨茶碱和控（缓）释型茶碱。用于轻～中度哮喘发作和维持治疗。一般剂量为每日6～10mg/kg。控（缓）释型茶碱口服后昼夜血药浓度平稳，平喘作用可维持12～24h，尤其适用于夜间哮喘症状的控制。茶碱与糖皮质激素和抗胆碱药物联合应用具有协同作用；但本品与β2受体激动剂联合应用时易于出现心率增快和心律失常，应慎用，并适当减少剂量。2．静脉给药：氨茶碱加入葡萄糖溶液中，缓慢静脉注射（注射速度不宜超过0.2mg/kg.min）或静脉滴注，适用于哮喘急性发作且近24h内未用过茶碱类药物的病人。负荷剂量为4～6mg/kg，维持剂量为0.6～0.8mg/kg.h。由于茶碱的“治疗窗”较窄以及茶碱代谢存在较大的个体差异，可引起心律失常、血压下降、甚至死亡，在有条件的情况下应监测其血药浓度，及时调整浓度和滴速。茶碱有效、安全的血药浓度范围应在6～15mg/L。影响茶碱代谢的因素较多，如发热、妊娠、肝脏疾患、充血性心力衰竭以及合用甲氰咪胍、喹诺酮类、或大环内酯类等药物，均可影响茶碱代谢而使其排泄减慢，应引起临床医师们的重视，并酌情调整剂量。多索茶碱的作用与氨茶碱相同，但不良反应较轻。双羟丙茶碱（喘定）的作用较弱。抗胆碱能药物哮喘患者多表现出胆碱能神经功能偏亢进现象，研究发现支气管上的M受体以M3亚型为主，选择性M3受体拮抗剂的支气管扩张作用会更强。吸入抗胆碱能药物，如溴化异丙托品、溴化氧托品和溴化泰乌托品（tiotropiumbromide）等，可阻断节后迷走神经传出支，通过降低迷走神经张力而舒张支气管。其舒张支气管的作用比β2受体激动剂弱，起效也较慢，但长期应用不易产生耐药，对老年人的疗效不低于年轻人。本品与β2受体激动剂联合应用具有协同、互补作用。本品对有吸烟史的老年哮喘患者较为适宜，但对妊娠早期妇女和患有青光眼或前列腺肥大的患者应慎用。白三烯调节剂哮喘主要是由炎性细胞浸润引发的一种慢性炎症反应，引起这类炎症反应的炎性介质主要是脂类炎性介质，如花生四烯酸代谢产物白三烯修饰剂等。半胱氨酰白三烯是花生四烯酸的代谢产物，是一类重要的炎性介质，能增加嗜酸性粒细胞的游走，增加粘液分泌、增加血管通透性和气道壁水肿，导致支气管收缩。白三烯调节剂包括半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和5-脂氧化酶抑制剂，是一类新的治疗哮喘药物。目前在国内应用的主要是半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，包括扎鲁司特、孟鲁司特和异丁司特等。半胱氨酰白三烯受体拮抗剂通过对气道平滑肌和其他细胞表面白三烯（CysLT1）受体的拮抗，抑制肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放出的半胱氨酰白三烯的致喘和致炎作用，产生轻度支气管舒张和减轻变应原、运动和SO2诱发的支气管痉挛等作用，并具有一定程度的抗炎作用。本品可减轻哮喘症状、改善肺功能并减少哮喘恶化的次数。但其作用不如吸入型糖皮质激素，也不能取代糖皮质激素。作为联合治疗中的一种药物，本品可减少中～重度哮喘患者每日吸入糖皮质激素的剂量，并可提高吸入糖皮质激素治疗的临床疗效。本品服用方便。，尤其适用于阿司匹林过敏性哮喘和运动性哮喘患者的治疗。本品较为安全。虽然有文献报告接受这类药物治疗的患者可出现Churg-Strauss综合征，但其与白三烯调节剂的因果关系尚未肯定，可能与全身应用糖皮质激素剂量的减少有关。5-脂氧化酶抑制剂可能引起肝脏损害，需监测肝功能。常用药物极其作用机制常用药物作用机制糖皮质激素干扰花生四烯酸代谢，减少白三烯和前列腺素的合成；抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活化；抑制细胞因子的合成；减少微血管渗漏；增加细胞膜上β2受体的合成等。β2受体激动剂通过对气道平滑肌和肥大细胞膜表面的β2受体的兴奋，激活腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷腺苷（cAMP）含量增加，游离Ca2+减少，从而舒张气道平滑肌、减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒和介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动等，缓解哮喘症状。茶碱类药物抑制磷酸二酯酶，舒张支气管平滑肌；并具有强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用。低浓度茶碱具有抗炎和免疫调节作用。其它治疗哮喘药物1．色甘酸钠和奈多罗米钠（nedocromilsodium）：色甘酸钠和奈多罗米钠是一种非皮质激素类抗炎药，可抑制IgE介导的肥大细胞等炎症细胞中炎症介质的释放，并可选择性抑制巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞等炎症细胞介质的释放。这类药物适用于轻度持续哮喘的长期治疗，可预防变应原、运动、干冷空气和SO2等诱发的气道阻塞，可减轻哮喘症状和病情的加重。吸入这类药物后的不良反应很少。2．抗组胺药物：口服第二代抗组胺药物（H1受体拮抗剂）如酮替芬、氯雷他定、阿司咪唑、氮卓司丁、特非那丁等具有抗变态反应作用，其在支