滴眼剂的制备

滴眼剂的制备化学化工学院闫英笑151130113一、实验目的1、掌握滴眼剂的制备方法。2、掌握滴眼剂的质量要求。3、掌握滴眼剂的等渗度和PH的调节，了解滴眼剂的处方设计。二、实验原理根据《中国药典》2015年版二部附录，滴眼剂系指由药物与适宜辅料制成的供滴入眼内的无菌液体制剂，分为水性，油性溶液、混悬液或乳状液。常用作杀菌，消炎，收敛，缩瞳，麻醉或诊断之用，优点还可以作润滑剂或代替泪液之用。滴眼剂的质量要求类似注射液，对PH，渗透压，无菌，可见异物等都有严格的要求。PH对滴眼剂的刺激性，稳定性，主药的溶解度，生物利用度等均有影响，一般通过使用缓冲液来调节。常用的缓冲液有磷酸盐缓冲液，硼酸盐缓冲液。可使滴眼剂的PH调节为6-8，选择缓冲液时注意与主药的配伍禁忌。除另有规定外，滴眼剂的渗透压应调节为泪液等渗，即相当于0.9%的氯化钠溶液。为了保证滴眼剂在使用期间无菌，多剂量滴眼液在处方中需要加入抑菌剂，混悬性滴眼剂中药物必须微粉化，大于50um小于2个，且不得检出大于90um的粒子，且沉降体积比应不低于0.90。三、实验材料与设备1、实验材料：聚卡波菲、EDTA-2Na、甘露醇、苯扎氯铵（氯烃基二甲基苯甲胺，C9H13NRCl）、泊洛沙姆407（生产商BASF公司；净重500g；批号WPAK592B）、蒸馏水、氯化钠（分析纯，AR；性状为无色结晶；分子量为58.44）、氢氧化钠（性状为白色均匀片状固体；分子量40.00；批号20140819）。2、仪器与设备：磁力搅拌器、酸度计、烧杯、天平、滴管。四、实验步骤【混悬型滴眼剂处方】（10000ml）聚卡波菲82（75-85）g乙二胺四乙酸二钠10g泊洛沙姆40710g甘露醇220g苯扎氯铵1.0g氯化钠45g10%氢氧化钠适量注射用水适量总量10000ml（2000瓶）【制备】1、称取处方量的聚卡波非，EDTA-2Na，甘露醇，加入到处方量80%的注射用水中，室温下搅拌溶胀10-12小时，（因时间长，已经配置好）。2、称取处方量的苯扎氯铵，并用适量水稀释苯扎氯铵，加入烧杯中，然后加入处方量的氯化钠，搅拌混匀。3、用10%氢氧化钠溶液调节PH值至6.8-6.9，记录加入10%氢氧化钠的量。4、称取处方量的泊洛沙姆407，加水适量，并用水洗涤合成加入烧杯中。5、搅拌使乳化均匀，直至溶液中无肉眼可见沉淀和颗粒，形成乳白色均匀悬浊液。6、补足剩余水量，搅拌10分钟，使悬浊液均匀。7、取样检测含量、PH值、粘度。五、实验记录与现象1、制备：烧杯质量：267.7g10%NaOH的配制：5gNaOH加水到质量变为50g聚卡波非+EDTA-2Na+甘露醇+80%的注射用水831.2g泊洛沙姆4071.0g苯扎氯铵0.1176g氯化钠4.6784g10%氢氧化钠31ml注射用水加到悬浊液总体积为1000ml总量1000ml2、用PH计测PH首先校准，酸性条件下校准值为PH=4.00,17.4℃，斜率为97；碱性条件下校准值为PH=9.29,17.4℃，斜率为97。加入NaOH约25ml，溶液逐渐变为更粘稠的悬浊液体，液体内有气泡。继续加入NaOH调节PH，在加到PH约为5左右时，加入1mlNaOH，读数剧烈变化，变到9左右。我们认为这可能是加入的NaOH聚集在PH计的玻璃球附近，没有混匀，而且玻璃球上原来沾有的悬浊液使玻璃球难以与烧杯内大部分悬浊液接触造成的。取出PH计，用水冲洗干净玻璃球后擦净上面的水，同时用两支玻璃棒在乳浊液中不断剧烈搅拌大约五分钟后，再插入PH计读数，显示示数为PH=6.81，17.3℃。制成滴眼剂后再次测PH，发现PH值下降，因此推测泊洛沙姆407为微酸性。继续滴加NaOH，调节到PH=6.87,17.3℃。六、实验结果与讨论1、结合本实验的处方，讨论滴眼剂处方设计应考虑的关键问题。滴眼剂常用作杀菌，消炎，收敛，缩瞳，麻醉或诊断之用，或作润滑剂或代替泪液之用。滴眼剂的质量要求类似注射液，对PH，渗透压，无菌，可见异物等都有严格的要求，这些方面都要加以注意。（1）PH:PH不当可引起刺激性，增加泪液的分泌，导致药物迅速流失，甚至损伤角膜，正常眼睛可耐受的PH范围为5.0-9.0，PH6-8时无不适感觉，小于5.0或大于11.4有明显的刺激性。滴眼剂的PH调节应兼顾药物的溶解度，稳定性，刺激性的要求，同时亦考虑PH对药物吸收及药效的影响。（2）渗透压：除另有规定外，应与泪液等渗。眼球能耐受的渗透压范围相当于0.6%-1.5%的氯化钠溶液,超过2%就会有明显不适。低渗溶液应该用合适的调节剂调成等渗，如氯化钠、硼酸、葡萄糖等。(3)无菌：用于眼外伤或者手术后的眼用制剂要求绝对无菌,多采用单剂量包装,并不得加入抑菌剂。一般用于无外伤的滴眼剂,要求无致病菌,不得检出铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌。滴眼剂是一种多剂量剂型,病人在多次使用时,很易染菌,因此可加抑菌剂,于下次再用之前恢复无菌。因此一般滴眼剂的抑菌剂要求迅速起作用,一般在1-2小时内达到无菌。(4)可见异物：滴眼剂的可见异物要求比注射液要稍低些。一般玻璃容器的滴眼剂按注射剂的可见异物检查方法检查，但有色玻璃或塑料容器的滴眼剂应在光照度3000-5000lx下用眼检视，尤其不能有玻璃屑。混悬型滴眼剂应进行药物颗粒的粒度检查，一般规定含15um以下的颗粒不得少于90%。50um的颗粒不得超过10%。混悬性滴眼剂的沉降物不应结块或聚集，经振摇应易再分散，并应检查沉降体积比。（5）黏度：滴眼剂的黏度适当增大，可使药物在眼内停留时间延长，从而增强药物的作用，同时黏度增加后减少刺激作用，也能增加药效。合适的黏度在4.0-5.0mPa.s之间。（6）装量：每一容器的装量，除另有规定外，应不超过10ml。（7）表面张力：滴眼剂表面张力越小，越有利于泪液与滴眼剂的充分混合，也有利于药物与角膜上皮接触，使药物容易渗入。适量的表面活性剂有促进吸收的作用。实验中甘露醇起到调节渗透压和增加粘度的作用；苯扎氯铵起到阳离子把表面活性剂和抑菌剂的作用；泊洛沙姆407起到表面活性剂的作用；氯化钠用来调节渗透压；氢氧化钠用来调节PH。七、思考题1、滴眼剂中选择抑菌剂应考虑哪些问题？在滴眼剂中用作防腐的抑菌剂应尽可能注意以下问题：（1）有广谱抗菌力，可杀灭滴眼剂中的细菌与真菌等，尤其是绿脓杆菌。（2）抑菌效能必须持久，即使在加热灭菌、贮存以及使用过程中污染等不利环境中，均须保持有效的抑菌效能。（3）作用迅速：在污染后1小时内，即可重新起到消灭细菌霉菌的作用。（4）要注意到致敏与变态反应的趋向，尽量避免发生此种反应。尤其对长期应用的滴眼剂更要注意。（5）使用的浓度与次数对眼组织不可发生毒性，尽量避免刺激性，尤其对角膜上皮绝不可产生损伤。（6）与其它成分不可发生化学或药理上的禁忌，对PH值与渗透压无明显影响。（7）应保持化学稳定性，且不发生颜色变化。（8）灭活作用：有时为了达到实验目的易使抑菌剂中和或灭活。（9）凡澄明滴眼液中的抑菌剂应能完全溶解在该滴眼液溶剂中。实验证明，单一抑菌剂难以达到上述要求，在滴眼剂中均要选用一种以上的抑菌剂，因此有必要选用灭菌的储备溶剂。2、滴眼剂为何要有适量的PH和渗透压？调节PH和渗透压是应注意哪些方面？（1）PH:PH不当可引起刺激性，增加泪液的分泌，导致药物迅速流失，甚至损伤角膜，正常眼睛可耐受的PH范围为5.0-9.0，PH6-8时无不适感觉，小于5.0或大于11.4有明显的刺激性，碱性更容易损伤角膜。滴眼剂的PH调节应兼顾药物的溶解度，稳定性，刺激性的要求，同时亦考虑PH对药物吸收及药效的影响。（2）渗透压：除另有规定外，应与泪液等渗。眼球能耐受的渗透压范围相当于0.6%-1.5%的氯化钠溶液,超过2%就会有明显不适。调节渗透压要注意低渗溶液应该用合适的调节剂调成等渗，如氯化钠、硼酸、葡萄糖等。