毒理学复习整理

1、毒性最大的天然毒素－肉毒毒素：它主要抑制神经末梢释放乙酰胆碱，引起肌肉松弛麻痹，特别是呼吸肌麻痹是致死的主要原因。第一章：绪论1.环境污染物主要是人类的生产和生活活动所产生的化学性污染物。这些化学物不是人体内部固有的，是正常代谢以外的外来生物活性物质，称其为外来化学物质。小结1.掌握环境毒理学概念，理解环境毒理学、生态毒理学、环境生态毒理学的异同环境毒理学：利用毒理学的研究方法，研究环境污染物，特别是化学污染物对人体健康的有害影响及其作用规律的一门科学。环境毒理学的研究对象主要是环境污染物。环境毒理学研究核心为环境污染物对人的影响，扩展到动植物；生态毒理学研究核心为非人类生物，扩展到人类；环境生态毒理学则是环境毒理学和生态毒理学的结合。2.掌握环境毒理学的主要任务，熟悉研究内容环境毒理学的主要任务(P3)1）判明环境污染物对人体的危害及作用机理。2）探讨环境污染物对人体健康损害的早期监测指标。3）定量评定环境污染物对机体的影响，确定其剂量-反应（效应）关系，为制订环境卫生标准提供科学依据。环境毒理学的主要内容(P3)1）研究环境污染物对机体的危害及作用机理2）环境污染物毒性评定方法：包括动物的一般毒性试验、繁殖试验、代谢试验、蓄积试验、致突变试验、致畸试验、致癌试验等。3）环境污染物及降解和转化产物与机体相互作用的一般规律：包括毒物在体内的吸收、分布和排泄等生物转运过程和代谢转化等生物转化过程，剂量与作用的关系，毒物化学结构和毒性以及影响毒作用的各种有关因素。3.熟悉环境毒理学的研究方法1.体外实验：器官水平器官灌流和组织培养。基本保持器官完整性，常用于毒物代谢的研究。细胞水平可用于外来化合物的毒性和致癌性的各种过筛试验，也可用来研究化合物的代谢和中毒机理的探讨。亚细胞水平在研究中毒机理、毒物引起损伤的亚细胞定位以及化合物代谢方面有很重要的意义。分子水平研究毒物对生物体内酶的影响。2.整体性实验：急性毒性实验：指一次染毒或24h内重复染毒的毒性实验研究。亚急性毒性实验：或称为亚慢性毒性实验。一般认为1～3个月为宜，但具体实验期限随实验要求而异。慢性毒性实验：一般指6个月以上到终生染毒的毒性实验。3.流行病学调查(P4)采用医学流行病学的调查方法，根据动物试验的结果及对环境污染物毒理作用的预测或假设，选用适当的观察指标，对接触该环境污染物的人群进行调查，分析环境污染与人群健康损害的关系。4.了解环境毒理学实际应用及未来趋势环境毒理学不仅要对现有的环境污染进行监测，而且还要对新的化学物质进行安全性评价。就实验方法而言，可分为实验室研究及现场环境的生物监测。未来趋向：1.高剂量的动物模型将逐渐向人体细胞或组织培养的研究模型发展，使毒理学可以更科学地指示因果关系。2.模拟自然环境中多个环境污染物同时存在时的联合作用机制。3.深入研究环境污染物在环境中的降解和转化产物以及各种环境污染物在环境因素影响下，相互反应形成的各种转化产物所引起的生物学变化。4.加强环境致癌、致畸、致突变的研究。5.环境污染物的化学结构同他们的毒性作用和强度有密切关系。6.大量辛集市和新方法的应用将使毒理学研究水平更加深入。第二章：污染物在环境中的迁移和转化1.污染物在环境中发生的各种变化过程称之为污染物的迁移和转化。有时也称其为污染物的环境行为或环境转归。污染物的迁移：污染物在环境中发生的空间位置的相对移动过程。污染物的转化：污染物在环境中通过物理的、化学的和生物学的作用改变形态或者转变成另一物质的过程。2.迁移的结果是导致局部环境中污染物的种类、数量和综合毒性强度发生变化，引起污染范围的扩大或缩小，污染物浓度的降低或增高，污染物所处的局部条件重新发生或大或小的改变。各种污染物在环境中的迁移方式可以归纳为三种类型：机械性迁移、物理-化学性迁移和生物性迁移等。3.污染物的转化：污染物在环境中通过物理的、化学的和生物学的作用改变形态或者转变成另一物质的过程。污染物的转化过程取决于其本身的理化性质和所处的环境条件。根据其转化形式可分为物理转化、化学转化和生物转化。小结：1．生物性迁移的定义、类型污染物通过生物体的吸附、吸收、代谢、死亡等过程而发生的迁移叫做生物性迁移。这是污染物在环境中迁移的最复杂而又最具有重要意义的迁移方式。生物浓缩：生物从环境中蓄积某种污染物，出现生物体中浓度超过环境中浓度的现象，又称生物富集。生物积累：生物个体随其生物发育的不同阶段从环境中蓄积某种污染物，而使浓缩系数不断增大的现象。生物放大：在生态系统的同一食物链上，某种污染物在生物体内的浓度随着营养级的提高而逐步增大的现象。生物放大的结果使食物链上高营养级生物体内污染物的浓度显著超过环境中浓度。2.研究污染物环境行为对于环境毒理学研究的意义。研究污染物在环境中迁移和转化的过程及其规律性，对于阐明人类在环境中接触的是什么污染物，以及接触的浓度、时间、途径、方式和条件都具有十分重要的环境毒理学意义，否则就不能阐明由于某种接触而导致的一系列毒作用。环境毒理学的许多基本问题在一定程度上也取决于人们对污染物在环境中迁移和转化的认识，例如污染物的物质形态、联合作用、毒作用的影响因素、剂量-效应关系和剂量-反应关系等，都涉及到确定接触污染物的真实状况。第三章：环境污染物在体内的生物转运和生物转化1.存在于空气、土壤、水和食物中的各种环境污染物，通过各种途径和方式与机体接触后，其在体内的全过程包括吸收、分布、代谢和排泄。吸收、分布和排泄，使外来化合物在体内发生位移，统称为生物转运；代谢过程可使污染物发生化学结构和性质的改变，转变成新的衍生物，称之为生物转化。以定量的概念研究外来化合物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的动态变化，称为毒物代谢动力学。2.生物转化：毒物在体内组织中，经酶催化或非酶作用转化成一些代谢产物的过程。（一）Ⅰ相反应1.氧化反应：微粒体混合功能氧化酶（细胞色素P450酶系）涉及的反应机制有：羟化、环氧化、杂原子脱烷基、双键氧化、杂原子氧化等。催化的主要反应有烷基的羟化，烷基的环氧化，羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氨基部位上的羟基化和氧化，硫部位上的氧化，氧化性脱氨、脱氢和脱卤素，氧化性的C－C断裂以及一些还原催化反应等。2.还原作用微粒体还原：毒物可通过微粒体酶作用而被还原。这些反应在肠道的细菌体内比较活跃，而在哺乳动物组织内较弱。3.水解反应许多毒物（主要为酯、酰胺和硫酸酯化合物）都有可以被水解的酯键。（1）酯酶：酯酶种类繁多，分布广泛，能水解各种酯类。（2）酰胺酶：能特异性地作用于酰胺键使其水解。（3）糖苷酶：能特异性地使各种糖苷水解（二）Ⅱ相反应亦称结合反应。经过Ⅰ相反应，毒物可能带有一些极性基团，如-OH、-SH、-COOH、-NH2等。结合反应是在些基础上再引入一个强酸基团，如葡萄糖醛酸、硫酸等。结合反应一方面可使有毒化学物某些功能基团失活；另一方面大多数化合物通过结合反应，水溶性增加，很快由肾脏排出，因此结合反应是一种解毒反应。葡萄糖醛酸结合：葡萄糖醛酸的来源是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸，在葡萄糖苷酸转移酶的作用下与外来化学物的羟基、氨基、羧基、巯基结合，形成葡糖醛酸结合物，其水溶性增加，易于排出体外。乙酰化：乙酰化是各种芳香胺类、酰肼类等外源化学物的重要生物转化途径。这些外源性化学物与乙酰辅酶A作用，生成乙酰衍生物，经N-乙酰转移酶催化作用而完成乙酰化。谷胱甘肽结合：还原型谷胱甘肽（GSH）是体内的重要解毒物质。谷胱甘肽分子中的巯基，在肝、肾等组织中在谷胱甘肽-S-转移酶系作用下，可与卤代芳香烃、卤代硝基苯、环氧化物及少数的芳香烃结合。产生的谷胱甘肽结合产物经γ-谷氨酰转酞酶和甘氨酰氨基转移酶的作用，依次脱去谷胱甘肽上谷酶胺和甘氨酸，然后在乙酰转移酶的作用下，经N-乙酰化而生成硫醚氨酸衍生物而很快排出体外。3.毒物代谢动力学（Toxicokinetics）：用数学方法研究毒物的吸收、分布、生物转化和排泄等随时间而发生的量变的动态规律。即研究毒物代谢的量变的经时过程。用数学方法来研究毒物在体内随时间变化过程是将毒物被吸入血液后的复杂过程简化为一定的模式。即将机体视作一个系统，按动力学特点分成若干部分，每个部分称为室。当毒物在体内转运速率高，体内分布迅速达到平衡时，可将机体视为一室模型。小结：1.掌握毒物通过生物膜的转运方式1、被动扩散：亦称简单扩散或顺流转运。大多数化学物质（脂溶性化合物）透过生物膜的主要方式特点：顺浓度梯度不耗能，无载体。毒物通过细胞膜的难易及速度主要受下列因素的影响：细胞膜两侧毒物的浓度梯度；毒物在脂质中的溶解度即脂/水分配系数；化学物质的解离度和体液pH的高低；膜两侧体液中的蛋白质浓度及与之的亲合力大小。2、滤过：是化学物质通过细胞膜上的亲水性孔道(膜孔)的过程3.主动转运：逆浓度梯度、耗能、需载体（特异性）这种转运式不仅与细胞膜上载体的数量有关，也与细胞内的能量代谢密切相关。主动转运对已吸收的外来毒物从体内排出具有重要意义。4.易化扩散：又称为载体扩散、促进扩散顺浓度梯度、不耗能，需载体（特异性）物质与载体亲和力在细胞内外不同，使该物质与载体可逆结合分离达到物质运输目的。影响因素：物质细胞内外浓度梯度及载体数量5.膜动转运(1)吞噬作用:由于生物膜具有可塑性和流动性，因此，对颗粒状物质和液粒，细胞可通过细胞膜的变形移动和收缩，把它们包围起来最后摄入细胞内。即胞饮和吞噬作用。(2)胞吐：某些大分子物质可通过此种方式从细胞内转运到细胞外，又称为出胞作用。2.熟悉毒物吸收、分布、排泄的途径吸收：毒物在多种因素影响下，自接触部位透过体内生物膜进入血液循环的过程。呼吸道吸收：（气体和蒸气：以气体和蒸汽存在的化合物，到达肺泡后主要经过被动扩散，通过呼吸膜吸收入血。气溶胶和颗粒状物质：以被动扩散方式通过细胞膜吸收，吸收情况与颗粒大小有明显差异。）消化道吸收：（饮水和由大气、水、土壤进入食物链中的环境毒物均可经消化道吸收。消化道吸收的主要部位是胃和小肠。大多数毒物在消化道中以简单扩散的方式通过细胞膜而被吸收。）鳃：鳃是水生生物的基本呼吸器官，具有很薄的上皮组织。溶解性化学物质进行交换的重要场所皮肤吸收：（经皮吸收是指毒物透过皮肤进入血液的过程。如有机磷农药、CCl41.毒物经皮吸收的两条途径（1）通过表皮脂质屏障是主要的吸收途径，即毒物角质层透明层颗粒层生发层真皮（2）通过汗腺、皮脂腺和毛囊等皮肤附属器，绕过表皮屏障直接进入真皮。有些电解质和某些金属能经此途径被少量吸收。2.毒物经皮吸收的两个不同阶段（1）第一阶段-穿透相毒物透过表皮进入真皮。几乎所有的毒物都是通过简单扩散透过表皮角质层，脂溶性越大穿透能力越强；非脂溶性物质不易通过表皮，特别是分子量300的更不易通过。（2）第二阶段-吸收相毒物由真皮进入乳头层毛细血管。毒物在这阶段的扩散速度，取决于本身的水溶性。）植物对毒物的吸收：（（1）根部吸收以及随后随蒸腾流而输送到植物各部分；（2）通过植物叶片上的气孔从周围空气中吸收气态污染物；（3）有机化合物蒸气经过植物地上部表皮渗透而摄入体内。）分布：毒物在体内分布受到许多因素影响，包括毒物在血液中存在的形态、透过生物膜的速度、血流速度、与组织器官的亲和力等。化学物在全身各组织中的起始分布取决于血流量，而最终分布取决于化学物与组织的亲和力。血脑屏障和胎盘屏障。（一）屏障：血脑屏障和胎盘屏障。（二）结合与贮存：长期接触毒物时，如果吸收速度超过解毒及排泄速度，就会出现毒物在体内逐渐增多的现象。当毒物对蓄积地点相对无害时，此时蓄积地点就称为贮存库。贮存库对急性中毒有保护作用。贮存库的毒物常与血浆中游离毒物保持动态平衡。贮存库相当于能在体内不断提供毒物来源的二次接触源，并成为慢性中毒的一个重要条件。体内贮存库有四种：血浆蛋白作为贮存库：亲脂性有机物和某些无机金属离子肝、肾中的累积：锌、镉、汞、铅脂肪组织作为贮存库：氯丹、DDT、多氯联苯、多溴联苯骨骼组织作为贮存库：铅、钡、锶、镭排泄：母体化学物及其代谢产物和/或其结合物向机体外转运的过程。