阿莫西林的生产工艺技术可行性研究报告

第1页目录一、前言-------------------------------------------------------21、阿莫西林的简介----------------------------------------------2（1）阿莫西林的药理与作用--------------------------------------3（2）阿莫西林的临床应用（以阿莫西林胶囊为例）------------------42、阿莫西林的合成方法介绍--------------------------------------5二、阿莫西林的工艺原理-----------------------------------------51、化学合成法--------------------------------------------------5（1）混合酸酐的制备--------------------------------------------5（2）6-APA盐液的制备-------------------------------------------5（3）缩合反应--------------------------------------------------6（4）水解反应--------------------------------------------------6（5）结晶反应--------------------------------------------------72、酶促合成法---------------------------------------------------7（1）6-APA溶解--------------------------------------------------8（2）甲酯溶解---------------------------------------------------8（3）合成反应---------------------------------------------------8（4）结晶-------------------------------------------------------8三、阿莫西林工艺流程图------------------------------------------8（1）化学合成法的工艺流程图-------------------------------------8（2）酶促合成法的工艺流程图-------------------------------------9四、各条合成路线的技术经济指标----------------------------------9五、各合成路线的综合评价与结论----------------------------------10六、优选合成工艺路线展望----------------------------------------10七、参考文献----------------------------------------------------10第2页【摘要】本文介绍了阿莫西林的基本性质和临床应用及它的合成方法及工艺，通过不同的合成方法的收率及安全环保问题的比较选出较优的工艺路径，探讨优选合成工艺路线的展望。阿莫西林CSA号：61336-70-7，CA号:[26787-78-0]【关键词】阿莫西林合成工艺最优路径阿莫西林又名为羟氨苄青霉素，英文名为：Amoxicillin，分子式为：C16H19N3O5S·3H2O,分子量为419.46是白色或类白色的结晶型粉末，稍有特异的气味和苦味，难溶于水和甲醇，极不易溶于乙醇，几乎不溶于丙酮、氯仿和苯。在水中的比旋度为+290°~310°。阿莫西林的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R-构型。本品德水溶液在Ph=6时比较稳定。图1为阿莫西林的结构式：图1为阿莫西林的结构式一，前言（1）阿莫西林的药理与作用AMO抗菌活性起主要作用的基本结构是6一氨基青霉烷酸中的β一内酰胺环，可专一性地与细菌内膜上靶位点结合，抑制细菌细胞壁黏肽合成酶的活性，从而阻碍细胞壁黏肽的合成，使细菌的细胞壁缺损，菌体膨胀裂解。阿莫西林为半合成广谱青霉素类药，抗菌谱及抗菌活性与氨苄西林基本相同，但其耐酸性较氨苄西林强，其杀菌作用优于氨苄西林，但不能用于脑膜炎的治疗。阿莫西林在酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90%，较氨苄西林吸收更迅速完全【1～2】。阿莫西林杀菌作用强，穿透细胞壁的能力也强。口服后药物分子中的内酰胺基立即水解生成肽键，迅速和菌体内的转肽酶结合使之失活，切断了菌体依靠转肽酶合成糖肽用来建造细胞壁的唯一途径，使细菌细胞迅速成为球形体而破裂溶解，菌体终于因细胞壁损失水份不断渗透而胀裂死亡。对大多数致病的G+菌和G-菌(包括球菌和杆菌)均有强大的抑菌和杀菌作用。其中对溶血性链球菌，布氏杆第3页菌，沙门氏菌和肠球菌等中度或轻度敏感。血液透析能清除部分药物，但腹膜透析无清除本品的作用[3]。阿莫西林适用于敏感菌(不产β内酰胺酶菌株)所致的下列感染:溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染[4]；大肠埃希菌、奇异变形杆菌或粪肠球菌所致的泌尿生殖道感染；溶血链球菌、葡萄球菌或大肠埃希菌所致的皮肤软组织感染；溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致急性支气管炎、肺炎等下呼吸道感染；急性单纯性淋病；本品尚可用于治疗伤寒、伤寒带菌者及钩端螺旋体病；阿莫西林亦可与克拉霉素、兰索拉唑三联用药根除胃、十二指肠幽门螺杆菌、降低消化道溃疡复发率。（2）阿莫西林的临床应用（以阿莫西林胶囊为例）①单独用药a、抗菌作用其抗菌谱和对绝大多数细菌的体外抗菌作用基本与氨苄青霉素相同。但对肠球菌和沙门菌的作用较后者强2倍，另外，体外杀菌实验和感染动物保护实验显示，对多种细菌的杀菌作用较氨苄迅速而强。这可能因为它穿透细胞壁的能力较强，作用于细菌细胞壁，使细胞壁的合成受到抑制。b、吸收、分布和排泄在人和动物胃肠道的良好吸收(吸收率为74％～94％)和在组织体液中的浓度高，使其在体内抗菌作用明显优于氨苄青霉素【5】。在人类医床临床上，口服阿莫西林胶囊0.5g的高峰血清浓度于1h达到，为10.0g/mL，约为口服同剂量氨苄的2.5倍。肌内注射给药的血清浓度与口服给药相似，也与肌内注射同量氨苄青霉素的相仿。快速静脉推注0.5g本品后5min的血清浓度为42.6g/mL，5h后为1g/mL，消除半衰期为1.08h。广泛分布于肝、肺、肾、肌肉、前列腺、胆汁、腹水，而乳汁、唾液中含量较少。当脑(脊)膜发炎时，阿莫西林可进入脑脊液，浓度为血清第4页浓度的10％～60％，可通过胎盘，但在怀孕期间用药是安全的。与血清蛋白结合率为17％，服药后6h内尿中排出量为给药量的45％～68％；部分药物经胆汁排泄，胆汁中浓度也高于氨苄青霉素。c、临床应用阿莫西林胶囊或悬液治疗各种感染的痊愈或显效达90％以上。对溶血性链球菌、肺炎球菌、不产青霉素酶金黄葡萄球菌或流感杆菌所致的咽炎、扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎、支气管炎、肺炎的治愈率为80％～94％[6]。阿莫西林胶囊治疗慢性支气管炎的疗效优于氨苄青霉素。阿莫西林对皮肤和软组织感染的治愈率可达96％。以阿莫西林胶囊和庆大霉素合用治疗心脏内膜炎获愈者也有报告。临床上也用于治疗对链霉素耐药的伤寒杆菌引起的伤寒，或因骨髓抑制而不能使用氯霉素的患者【7】。②阿莫西林与其他一些药物的联合应用a、阿莫西林与洁霉素（盐酸林可霉素）和红霉素联合用药治疗预防心内膜炎研究发现口服阿莫西林3g与洁霉素600mg和红霉素2g血高峰浓度分别可达27g/mL、5.5mL和3.1g/mL，超过了链球菌和金黄葡萄球菌等引起的内膜炎的常见致病菌的MIC。经单用红霉素治疗失败的患者，应用阿莫西林等三种药物联合治疗后，获得了良好的疗效。b、阿莫西林与奥美拉唑清除幽门螺杆菌使用奥美拉唑20mg与阿莫西林500mg合用，57例患者细菌清除率为82.5％。刘氏报道，经胃镜证实胃溃疡病85例，两药合用2周，停药4周后复查，治愈率达85％，副反应轻微【8】。c、阿莫西林与雷尼替丁治疗胃炎及消化性溃疡研究发现，幽门螺杆菌的持续感染与活动性胃炎、复发性消化性溃疡密切相关。Hentschel等在使用雷尼替丁的基础上使用阿莫西林效果很好。d、阿莫西林与梭甲半肤氨酸治疗慢性支气管炎慢性支气管炎急性发作期，合理的抗感染治疗是控制发作的关键。阿莫西林与甲半胱氨酸联合用药后，阿莫西林在支气管分泌物中的浓度比单用阿莫西林要高。这两种药物在药代动力学上具有协同作用，羧甲半胱氨酸能使阿莫西林更易第5页透过血气屏障，使阿莫西林呼吸道分泌物中的药物浓度增加，有利于短期内消灭细菌。e、阿莫西林与克拉维酸复合物治疗泌尿道感染用阿莫西林与克拉维酸复合物治疗实验性膀胱炎的有效率为87％。联合用药能增加阿荧西林对大肠杆菌克雷伯肺炎普通变形流感嗜血杆菌的抗菌活性。2、阿莫西林的合成方法介绍阿莫西林的合成方法多种多样，但大致可分为两类：一种是化学合成法【9】，另一种是酶促合成法【10】。二、阿莫西林的工艺原理1、化学合成法：合成阿莫西林是一个多步的、复杂的反应，影响因素较多。在一定的反应条件（无水、低温等）下，反应物料经过几次亲核取代反应后形成阿莫西林的前体，在经过结晶、离心、干燥而制成的。（1）、混酐制备反应（对羟基苯苷氨酸邓钾盐）（特戊酰氯）（中间体1：混合酸酐）加入吡啶进行催化，加入N，N-二甲基乙酰胺【CH3CON(CH3)2】作为助溶剂。混酐制备这个步骤是反应的基础，通过对反应时间及反应温度的优化、改变催化剂及助溶剂等一系列的可改进提高总反应收率，降低动力费用及成本。（2）溶解此步反应为有机酸﹑碱中和形成有机胺盐的过程，同时也是为了对氨基加以保护。NSOH2NCOOHN(C2H5)3NC2H5C2H5C2H5NSOH2NCOOH+第6页（6-APA）（三乙胺）（中间体2：季胺盐）反应过程中，由相似相溶原理，由于二氯甲烷的极性较小，6-氨基氰酶烷酸三乙胺盐的极性较大，三乙胺盐不容易溶解到二氯甲烷中，故需要加入部分水（水具有强极性）来提高整个体系的极性，以促使三乙胺的溶解并形成均相，以利于缩合反应的进行。同时水的加量不易过多，以免影响缩合反应，作为溶剂反应的二氯甲烷用量也不宜过多，以免减弱体系极性。溶解液的PH值不宜过高以防破坏β-内酰胺环。理论来讲溶解液的PH值﹤8为最佳【6-APA工艺在PH=6.8～7.2时以成盐状态由酯相进入缓冲液（水相）】。（3）缩合（中间体1：混合酸酐）（中间体3）（特戊酸）此步反应为强碱性的亲核试剂6-氨基氰酶烷酸的三乙胺盐与较弱的混合酸酐进行亲核取代、加成的反应过程，受空间位阻、键合力、共振杂化等诸多因素的影响，亲核试剂Ｈ2Ｎ－Ｒ主要进攻酸酐的如下部位进行加成反应,此步反应维持弱酸性或加入合适的有机酸有利于提高收率，同时此步是影响整个阿莫西林反应收率的最关键步骤。（4)水解水解反应是中间体3与盐酸、水反应的过程，由于反应是在有机相中进行的，所以加入盐酸通过化学反应将产物萃取到水相中，其中水既是反应物也是溶剂。CCCH3CH3CH3OOH+NSOHNCOOHCHNCHCH3CHCOOCH3COHONSOH2NCOOHN(C2H5)3CHNCHCH3CHCOOCH3COOCOHOCCH3CH3CH3N(C2H5)3+第7页（中间体3）（盐酸羟氨苄：阿莫西林前体）在此步骤里N.N-二甲基乙酰胺与吡啶与部分盐酸反应生成盐,相似相溶的原理,N.N-二甲基乙酰胺与吡啶属于有机物,所以生成盐后溶于废二氯甲烷(MDC)中,二氯甲烷(MDC)比重比水大,所以二氯甲烷(MDC)与水分相,二氯甲烷(MDC)在下相,被分到回收工序,通过蒸馏回收再利用.水相打入结晶罐,用氨水调PH值进行结晶。水解加入异丙醇以减少乳化现象的产生