肠黏膜屏障

肠黏膜屏障肠黏膜屏障的定义肠黏膜屏障的分类与构成肠黏膜屏障功能的损伤机制肠黏膜屏障功能的评估肠黏膜屏障功能的维护主要内容正常肠道具有将肠腔内物质与机体内环境隔离的功能，防止致病性抗原（肠腔内细菌、有毒物质、食物抗原等）侵入黏膜下层组织，维持机体内环境的相对稳定和机体的正常生命活动。肠黏膜屏障的定义免疫屏障分泌型抗体、肠相关淋巴组织（GALT）、肠系膜淋巴结etc.非免疫屏障机械屏障肠表面黏液层；肠上皮细胞、细胞间紧密连接；运动功能（蠕动）化学屏障胃酸、胆汁、消化酶、黏多糖、溶菌酶、抗菌肽等生物屏障由肠道常驻菌群组成的微生态系统。细菌种类400，密度1012/g肠黏膜屏障的分类表面黏液层杯状细胞分泌的黏液糖蛋白在上皮表面形成的黏液凝胶层上皮穿细胞途径、细胞旁途径结缔组织肥大细胞释放的细胞因子有孔毛细血管肠黏膜屏障—机械屏障从黏膜肠腔面至黏膜毛细血管腔之间的各种组织成分表面黏液层杯状细胞分泌的黏液糖蛋白（2000kDa*）在上皮表面形成疏水性黏液凝胶层。有细菌结合的特异位点，使常驻菌（生理有益菌）有序地嵌入上皮细胞间，构成菌膜结构。功能：肠内容物与上皮之间起润滑作用阻止消化酶对上皮细胞的损害阻止条件致病菌与肠上皮结合（菌膜）有利于黏附和包裹细菌，抑菌作用，便于肠蠕动时被清除（带负电荷）肠黏膜屏障—机械屏障*Da，道尔顿，分子量单位。1kDa=1000Da【杯状细胞分泌能力下降，通透性增高】上皮肠黏膜屏障最重要的构成成分，阻止肠道细菌及毒素通过吸收细胞机械屏障作用杯状细胞分泌黏液、SIgA等参与机械和免疫屏障潘氏细胞分泌溶菌酶、防御素和抗生肽（antibioticpeptide)，调节肠道菌群肠黏膜屏障—机械屏障寿命6、7天细胞间紧密连接由多种功能各异的蛋白质组成，封闭细胞间顶部间隙，维持肠上皮屏障功能的完整。上皮肠腔内物质通过上皮的途径穿细胞途径经上皮中吸收细胞进入黏膜经细胞游离面质膜中的泵、受体或离子通道被选择性吸收；胆盐介导，脂溶性通过质膜；胞吞作用（新生儿–免疫球蛋白）【成人–消化不全、食物过敏】细胞旁途径经上皮细胞间隙进入黏膜水、无机盐等极小水溶性分子可通过紧密连接紧密连接开放和闭合，与饮食状态、上皮吸收功能及局部钙离子浓度有关。TNF抑制表达紧密连接的构成蛋白，致肠腔内大分子物质进入组织。肠黏膜屏障—机械屏障【低钙、高渗饮食--通透性增高】(ZO1)固有层浆细胞分泌IgA树突状细胞（DC）和巨噬细胞呈递抗原&吞噬作用肥大细胞对肠黏膜通透性影响最大（释放多种物质）调节黏液分泌、上皮和血管内皮的通透性、血流量、血管增生、平滑肌运动和免疫应答。脱颗粒由抗原和其表面的IgE结合引发；受神经、内分泌调节【食物过敏、肠易激综合征及应激状态下，肠黏膜中肥大细胞数量增多，肠黏膜的通透性亦增加。】肠黏膜屏障—机械屏障固有层毛细血管血流量影响上皮通透性上皮细胞从血液中获取氧和营养–能量代谢；营养物质、代谢废物及有害的自由基及时转运。【失血、休克-肠黏膜血流量急剧降低–吸收功能骤降；上皮细胞变性、紧密连接松弛–通透性改变】肠黏膜屏障—机械屏障肠的运动功能正常蠕动可以帮助食物消化，并及时带走食物残渣及有害物质。人体最大的细菌库（1013~1014）厌氧菌贴附于肠黏膜上皮，被糖衣包被，形成膜菌群需氧菌兼性厌氧菌定植抗性膜菌群有抵御腔菌群附着或定植于肠上皮的能力菌群之间保持着稳定的比例，构成一个相互作用、相互依赖的微生态系统。肠黏膜屏障—生物屏障游离于肠腔内，成为腔菌群保护作用：调整并维持肠道微生态平衡，拮抗致病菌，中和或减少肠道内某些有毒物质对肠黏膜造成损害；通过酵解作用产生短链脂肪酸，降低肠道pH值，提供能量，改善局部黏膜血供，促进损伤修复；激活肠道免疫系统活性，增加SIgA、IgM的分泌，产生抑菌肽抑制外来菌的定植和生长；提高营养素的消化吸收效率，改善机体营养代谢状况。肠黏膜屏障—生物屏障由胃肠道分泌的胃酸、胆汁、消化酶、黏多糖、溶菌酶、抗菌肽、糖蛋白和糖脂等化学物质组成。胃酸杀灭进入胃肠道的细菌；胆汁酸盐与内毒素结合形成复合物，阻止其吸收；消化液稀释毒素，冲洗清洁肠腔溶菌酶裂解细菌黏液中的补体成分增强溶菌酶和免疫球蛋白的抗菌作用。肠黏膜屏障—化学屏障【抑制胃酸药物，肠道细菌上行】人体最大的黏膜相关淋巴组织，两种不同表型的Lc：上皮内淋巴细胞（IEL）CD8+分泌IL-2,3,4,5,10、IFN-α、IFN-γ等多种细胞因子或产生不同的细胞毒作用，对抗致病原或促进肠黏膜损伤愈合。*参与细胞介导的细胞毒性反应固有层淋巴细胞（LPL）包括B、T淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞。*浆细胞：70-80%产生IgA，18%产生IgM肠黏膜屏障—免疫屏障肠道是接触外界抗原物质最广泛的部位。*肠相关淋巴组织（Gut-associatedlymphoidtissue,GALT）*IL（interleukin）白细胞介素，白介素。相互作用于白细胞或免疫细胞间的淋巴因子IFN（interferon）干扰素。广谱抗病毒剂肠黏膜屏障—免疫屏障*派尔集合淋巴小结（Peyer’spatch）约200个，回肠*可调节并启动黏膜的IgA免疫，参与排斥反应，增加细胞毒性T细胞的数量绒毛绒毛微皱褶细胞（microfoldcell，Mcell）*呈递抗原吸收细胞微皱褶细胞吸收细胞IgA（分泌型IgA）被激活的免疫细胞经过循环归巢的过程回到肠黏膜固有层，成为分泌IgA为主的浆细胞和效应T细胞，参与肠道局部免疫反应。SIgA作用：抑菌、中和毒素，局部防御作用机制：通过表达哺乳动物表型识别受体（PRRS）来识别细菌和病毒的保守结构，活化相关转录因子，导致促炎反应以提醒宿主感染的存在。肠黏膜屏障—免疫屏障*肠上皮的识别功能肠上皮本身能直接感受共生菌和病原体。IgA防止细菌黏附、中和毒素和病毒；增强具有FC受体细胞的吞噬功能；与补体、溶菌酶协同杀菌；结合和阻止未经消化的食物蛋白穿过黏膜。IgG炎症反应的发病机制以及某些肠道疾病的组织损伤中都起作用。IgM具有肠黏膜保护作用。IgE由肠道引起的过敏反应在其它系统造成变态反应性疾病的重要原因。肠黏膜屏障—免疫屏障*肠道免疫球蛋白肠道每天分泌3-5克免疫球蛋白，SIgA为主。肠黏膜屏障—免疫屏障*肝网状内皮系统（肠-肝轴）第二道防线库普弗细胞（Kupffer，KC）正常情况下肠粘膜允许少量内毒素*进入门静脉,以维持肝脏网状内皮系统处于激活状态，避免内毒素直接、间接损伤。（KC可去除内毒素抗原性片段-免疫耐受）。肠-肝轴（1998’Marshall）病理情况下，肠屏障功能受损，肠道内细菌和内毒素大量进入门静脉系统，肝内库普弗细胞被这些内毒素激活，释放一系列炎性因子，使肠黏膜通透性进一步增高，肝脏等远隔器官同时受损。造成多器官功能障碍（MODS）以及全身性炎性反应（SIRS）*内毒素（LPS）：是细菌的结构成分，细菌死亡溶解时被释放出来。可引起发热、微循环障碍、内毒素休克etc.肠黏膜屏障功能损伤的机制临床和试验研究发现，多种因素均可能削弱或破坏肠道屏障功能。主要因素：重度失血、失液；严重的创伤、烧伤、感染；长期应用广谱抗生素或免疫抑制剂；不合理的全胃肠外营养；放疗、化疗、电离辐射等应激性损伤肠黏膜缺血及再灌注损伤*全身血量减少10%胃肠道血流减少40%机制：大量有毒性的活性氧代谢产物形成，包括超氧阴离子（O2-)、NO、H2O2、羟自由基(OH-)活性氧簇（ROS）损伤核酸及蛋白质等，导致细胞功能障碍及死亡。肠黏膜屏障功能损伤的机制*缺血再灌注损伤：缺血可引起组织损伤，但对组织造成损伤的更重要因素，是恢复血液供应后，过量的自由基攻击这部分重新获得血液供应的组织内的细胞造成的。肠黏膜应激性损伤各种神经、免疫和内分泌机制作用于肠上皮肥大细胞释放多种炎症递质和细胞因子、TNF*、Y–干扰素、白介素均有细胞毒作用，引起肠黏膜缺血和过氧化损伤，黏膜糜烂、出血。TNF可诱导细胞间紧密连接蛋白分解，致肠上皮渗透性增加。肠黏膜屏障功能损伤的机制*TNF（Tumornecrosisfactor）肿瘤坏死因子营养不良肠细胞DNA含量减少，蛋白质合成及细胞增生下降，肠腔内黏膜层变薄，导致黏膜萎缩及肠黏膜酶活性下降，肠黏膜免疫功能受损。机体蛋白质水平下降，引起淋巴细胞减少、免疫球蛋白水平下降、巨噬细胞功能不良，影响全身免疫。肠黏膜屏障功能损伤的机制细菌易位（bacterialtranslocation）及内毒素损伤长期大量使用广谱抗生素肠道菌群紊乱，生物屏障功能减弱致病菌定植、繁殖并呈优势生长产生蛋白酶及毒素抑制上皮细胞蛋白质合成，损伤绒毛细菌易位；内毒素可激活补体及一系列细胞因子，同时损伤肝库普弗细胞黏膜下水肿、绒毛顶部细胞坏死、肠通透性增加肠黏膜屏障功能损伤的机制肠黏膜通透性增加肠道细菌繁殖内毒素以及细菌易位肠黏膜屏障受损或衰竭时，寄生于肠道内的微生物及毒素越过肠黏膜屏障，大量侵入黏膜组织和肠壁、肠系膜淋巴结、门静脉及其它远隔脏器或系统。肠黏膜屏障损害的结果SIRS全身性炎症反应综合征MODS多器官功能障碍】MSOF多系统器官衰竭【内毒素以及细菌易位*测定尿乳果糖和甘露醇的比值（L/M）原理：乳果糖通过小肠粘膜上皮细胞的紧密连接吸收甘露醇通过小肠上皮细胞膜上的水溶性微孔被吸收二者在体内不进行代谢，由肠道入血随尿排出。【L/M增加，表示肠黏膜通透性增加，反映肠黏膜紧密连接不完整或有细胞缺失，或绒毛末梢损伤，或有组织间隙水肿。】肠黏膜屏障功能的评估改善患者全身营养状况蛋白质营养不良肠黏膜萎缩SIgA黏液&黏蛋白肠外营养（ParenteralNutrition,PN）1968’纠正负氮平衡、低营养状态以及水电解质和酸碱失衡；减少消化液分泌、抑制肠蠕动，让消化道休息；补充蛋白质调理剂，刺激蛋白质合成，促进肠免疫功能的恢复。【长期全肠外营养，会导致反复发作的感染，病原菌为肠源性。肠源性感染是重危病人发生多脏器功能障碍（MODS）的重要原因】肠黏膜屏障的维护改善患者全身营养状况肠黏膜细胞具有与食糜相接触才能增殖、修复和生长。肠内营养（EnteralNutrition,EN）刺激胃肠道，激活胃肠道-内分泌-免疫轴，促进胃肠激素合成和释放，调节胃肠、胆、胰的分泌，促进胃肠蠕动及黏膜生长，防止细菌滞留和过度繁殖。原则：Ifthegutworks,useit.当胃肠道功能允许时,应首选肠内营养。肠黏膜屏障的维护【研究发现,只要提供不低于总热量20%的肠内营养就可避免肠道屏障功能的破坏与肠道的菌群易位。】为机体提供各种营养物质；增加胃肠道的血液供应；刺激内脏神经对胃肠的支配和胃肠激素的分泌；保护胃肠道的正常菌群和黏膜免疫系统；维持肠粘膜屏障、维持胃肠道正常的结构和生理功能；减少细菌和毒素易位；符合消化生理，有利于内脏蛋白质合成和代谢调节，对循环干扰少预防肝内胆汁淤积，降低肝功能损害蒋朱明，吴蔚然。肠内营养。北京，人民卫生出版社。2002肠黏膜屏障的维护肠内营养的特点：肠外营养PNEN80%20%70年代美国EN与PN的应用比例肠内营养ENPN10%90%2000年改善患者全身营养状况特殊营养谷氨酰胺（Gln）小肠黏膜和免疫组织特需生长激素短链脂肪酸结肠黏膜特需，膳食纤维经细菌酵解产生精氨酸牛磺酸ω-3脂肪酸肠黏膜屏障的维护改善患者全身营养状况特殊营养谷氨酰胺（Gln）血浆中最丰富的游离氨基酸（20%）作用机制：谷氨酰胺分子上有两个氨基，是组织间氮的高效运载体；蛋白质、核酸合成的重要前体物质，胃肠道最重要的营养底物；是还原型谷胱甘肽（GSH）的前体，而GSH是细胞内抗氧化防御系统的重要组成部分体内快速生长和分化细胞如肠粘膜上皮细胞、淋巴细胞、血管内皮细胞及成纤维细胞等的重要能源物质。肠黏膜屏障的维护改善患者全身营养状况特殊营养谷氨酰胺（Gln）细胞内液中占游离氨基酸60%功能：维护/修复肠粘膜屏障功能（为肠道提供