阿帕替尼介绍

甲磺酸阿帕替尼简介一、药物简介二、研发历程临床前研究简述Ⅰ期临床研究简述Ⅱ期临床研究简述Ⅲ期临床研究简述三、安全性及管理策略目录药物简介通用名称：甲磺酸阿帕替尼片商品名称：艾坦®分子式：C25H27N5O4S分子量：493.58作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成2007年4月经CFDA批准，获得临床研究批件（批件号2007L00842）甲磺酸阿帕替尼化学结构式PhaseIPhaseIIPhaseIIIPre-clinical阿帕替尼:胃癌阿帕替尼:肺癌（II期完成，III期总结中）阿帕替尼:肝癌（II期完成，III期已在开展）阿帕替尼:乳腺癌（总结中），结直肠癌（总结中）完成临床前药理毒理IND资料获得I期临床批件I期临床研究完成获得II/III期临床批件I期临床研究启动II期（胃癌）研究完成获批上市III期（胃癌）研究启动II期（肝癌）研究启动II期（胃癌）研究启动III期（胃癌）研究结束II期肺癌研究启动20042006.22007.42007.52008.82009.52009.62010.32010.102011.12011.52013.52014.10药理毒理研究开始阿帕替尼研发历程细胞能量异常抵抗细胞死亡基因组不稳定性和突变持续的增殖信号持续血管生成逃避生长抑制侵袭&转移避免免疫摧毁无限复制促进肿瘤的炎症HanahanD,etal.Cell.2011Mar4;144(5):646-74.血管生成是肿瘤生长的关键机制血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一HiraLalGoeletal.NatureReviewsCancer.2013;13(12):871-882.VEGF增加血管通透性，导致纤维基质沉积，诱发结缔组织增生VEGF增强肿瘤侵袭和存活能力，发挥肿瘤干细胞作用VEGF具有招募调节性T细胞作用，抑制抗肿瘤免疫反应VEGF与肿瘤的关系以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物阿帕替尼VEGF/VEGFR-2通路是关键通路内FerraraN,KerbelRS.Nature.2005Dec15;438(7070):967-74.Review.药物作用机制作用靶点VEGFR-1VEGFR-2VEGFR-3PDGFR-βc-kitFLT-3FGFR-1IC50（nM）阿帕替尼702--537420--10000Hu-LoweDD,ZouHY,GrazziniMLetal.ClinCancerRes.2008Nov15;14(22):7272-83.阿帕替尼对VEGFR-2的高度选择性细胞株A549SK-OV-3HT-29MDA-MB-468Swiss3T3Flt1/NIHKDR/N1H3T3HUVEC表型EGFR1高表达ErbB2高表达c-Kit、PDGFR中表达EGFR1高表达PDGFR高表达VEGFR1高表达（转染）VEGFR2高表达(转染)VEGFR2高表达(转染)IC50±SD(µM)25±7.144±2.814±2.816±1.467±4.216.8±3.24.5±1.72.7±1.0Dataonfile.阿帕替尼对VEGFR-2高表达细胞株作用强阿帕替尼对不同受体酪氨酸激酶高表达的细胞株和转染细胞株的作用阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效药效模型人胃癌SCG-7901人结肠癌Ls174t人结肠癌HCT-116人结肠癌HT-29人非小细胞肺癌A549人非小细胞肺癌NCI-H460小鼠肝癌H22小鼠S180肉瘤剂量50-200mg/kg50-200mg/kg50-200mg/kg50-200mg/kg50-200mg/kg100、200mg/kg50-200mg/kg50-200mg/kg抑瘤率39.3-80.7%20.3-83.7%41-81.2%37.2-74.5%29.2-72.8%43.1-78.8%43.3-84.7%60.3-69.9%阿帕替尼单用对胃癌、结肠癌、NSCLC、肝癌和肉瘤都具有明显药效作用。Dataonfile.阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效阿帕替尼对人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的疗效剂量关系明显，药效明显强于PTK787(Vatalanib)Dataonfile.阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效与L-OHP、5-Fu、ADR或DCX联用，药效都明显增强。Dataonfile.药效模型人结肠癌HT-29人结肠癌人NSCLCNCI-H460人NSCLCNCI-H460剂量阿帕替尼ig75mg/kg奥沙利铂iv6mg/kgApaig75mg/kg＋L-OHPiv6mg/kg阿帕替尼ig75mg/kg5-氟尿嘧啶ip50mg/kgApaig75mg/kg＋5-Fuip50mg/kg阿帕替尼ig75mg/kg阿霉素iv10mg/kgApaig75mg/kg＋ADRiv10mg/kg阿帕替尼ig75mg/kg多西他赛iv12mg/kgApaig75mg/kg＋DCXiv12mg/kg抑瘤率43.1%34.1%58.6%39.9%37.5%60.1%56.8%53.5%82.2%56.8%60%88.1%阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效阿帕替尼与DCX联合应用对人NSCLC裸小鼠移植瘤的疗效与多西他赛联用，具有明显的协同作用Dataonfile.TissueLevelofYN968(ng/ml)阿帕替尼口服给药后在大鼠体内的组织分布研究组织分布实验结果显示，阿帕替尼在药效靶器官（如肝、肠、胃和肺）中分布较高。Dataonfile.MTD安全窗基于临床前有效剂量*基于临床推荐剂量#大鼠26周长毒≥50mg/kg≥1.4≥0.6犬39周长毒60mg/kg3.83.4阿帕替尼临床前安全窗分析临床前研究结果显示，本品具有一定的治疗安全窗。注：*，50mg/kg剂量下，对人胃癌SCG-7901抑瘤率为39.3%；#，临床推荐剂量850mgDataonfile.阿帕替尼临床前试验总结对VEGFR-2(KDR)具有专属选择抑制活性单用在胃癌、肠癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有显著的抗肿瘤疗效联用细胞毒类药物如奥沙利铂、5-Fu、多西他赛、阿霉素能明显增加其疗效口服给药后，在药效靶器官（肝、肠、胃、肺）分布较高有效剂量下动物耐受性良好耐受性研究药代动力学研究实体瘤患者单次给药多次给药食物药代考察耐受性、安全性考察药代动力学特征健康受试者单次给药多次给药Ⅰ期临床研究简述临床前有效性及安全性结果支持进入临床研究。Ⅰ期临床研究*：1例患者服药后第10天即进展而出组，故增入1例。阿帕替尼治疗晚期胃癌I期研究当剂量为850mg/天时未出现剂量限制性毒性（DLT），850mg/天为最大耐受剂量（MTD）1000mg/天,N=3750mg/天,N=3500mg/天,N=3250mg/天，N=4*当剂量为1000mg/天时出现剂量限制性毒性（DLT）高血压3度1例、4度1例；手足综合征3度1例850mg/天,N=6起始剂量研究考察药效学和安全性研究数据，为后续临床研究制定给药方案提供依据Dataonfile健康受试者单次给药药代动力学研究阿帕替尼在体内吸收较快，血浆浓度平均达峰时间约为1.7~2.3h；平均消除半衰期为7.9~9.4h，可支持qd给药。Ⅰ期临床研究简述患者多次给药药代动力学研究连续给药8天，可达稳态；半衰期为18.6h，性别差异不明显；多次给药后，蓄积不明显。Ⅰ期临床研究简述临床I期药代动力学总结口服给药后，吸收较快连续给药8天，可达稳态稳态下，患者半衰期为18.6h，可支持QD给药多次给药后，性别差异不明显，无明显蓄积现象餐前或餐后给药，对药物吸收影响不大Ⅰ期临床研究简述胃癌直结肠癌肺癌乳腺癌鼻咽癌肾癌食管癌肝癌小肠间质瘤左髂窝恶性神经鞘瘤不可评价CRPRSDPD未评价即死亡102513702157110031010042010010000100010040010010000100000001000ORR（%）DCR（%）总计18.163.612868320755066.77010021001001010050100210101001Ⅰ期临床研究简述阿帕替尼对不同实体瘤的疗效情况阿帕替尼治疗晚期胃癌I期研究结论•剂量：最大耐受剂量为850mg,qd•药代动力学：支持qd给药，也支持bid给药•常见不良反应：高血压，蛋白尿，手足综合征等，绝大多数为1-2级不良反应常见不良反应*1-2级（例）3-4级（例）高血压293蛋白尿166手足综合征156*：可评估患者为46例Dataonfile开展的Ⅱ期临床研究目录Ⅱ期临床研究简述序号研究对象主要研究者方案设计时间节点1晚期胃癌李进/秦叔逵随机双盲、平行对照、多中心2009.05～2011.052晚期非鳞、非小细胞肺癌张力随机双盲、平行对照、多中心2010.01～2011.033晚期肝细胞癌秦叔逵随机、开放、多中心2010.08～2013.084晚期乳腺癌胡夕春随机、开放、多中心2010.6~2013.045晚期结直肠癌李进随机、开放、多中心2011.07~2012.07二线治疗失败的晚期非鳞、非小细胞肺癌患者（N=135）分层因素：根据受试者ECOG评分0或1RBSC+阿帕替尼750mgqd（28天为1周期）（N=90）BSC+安慰剂（28天为1周期）（N=45）随访至疾病进展80%中位PFS进行统计分析随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心、探索性试验主要终点指标：PFS次要终点指标：DCR、ORR、OS、QoL和安全性治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌Ⅱ期临床研究研究关键结论：明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7个月V.S安慰剂1.9个月不良反应一般可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌Ⅱ期临床研究主要研究终点:至疾病进展时间（TimetoProgression，TTP)次要研究终点:总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），AFP，生活质量评分，安全性。治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期的临床研究研究目的：评价甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期肝细胞癌的有效性和安全性探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝细胞癌患者中的给药方案研究设计：单臂、随机、开放、多中心研究肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法(N=121)(n=70)(n=51)阿帕替尼750mg,PO,QD主要入选标准：•无法手术和肝动脉介入治疗•未经过分子靶向治疗和系统化疗•Child-pugh肝功能评级：A级•BCLC分期：B或C期•ECOG评分0-2阿帕替尼850mg,PO,QDRANDOMIZATION组别850mg750mgP值mTTP（月）4.23.3P0.05mOS（月）9.79.8P0.05组别第2周期ORR（%）DCR（%）第3周期ORR（%）DCR（%）850mg750mgP值10.02.0P0.0558.664.7P0.058.60.0P0.0548.637.3P0.05表2第2周期和第3周期结束时两组的ORR及DCR治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期有效性结果表1两组的mTTP、mOS不良事件组别合计不良事件n(%)Ⅲ—Ⅴ度不良事件n(%)转氨酶升高胆红素升高高血压蛋白尿谷氨酰胺转移酶升高手足综合征血小板计数降低白细胞计数降低中性粒细胞计数降低腹痛乏力850mg750mg850mg750mg850mg750mg850mg750mg850mg750mg850mg750mg850mg750mg850mg750mg850mg750mg850mg750mg850mg750mg7051705170517051705170517051705170517051705144（62.9）25（49.0）44（62.9）24（47.1）36(51.4)25(49.0)33（47.1）24（47.1）30（42.9）6（31.4）29（41.4）15（29.4