新品中试、工艺验证、现场检查及投产管理制度

处方、质量标准的可行性进行分析，填写新产品工艺、处方、质量标准可行性分析表，并下发至制造部、质管部、供应科。各部门收到可行性分析表后，对中试条件进行评估，并在5个工作日内书面答复研究所。1.1、制造部对现有中试车间或生产车间是否具备中试生产条件进行确认，拟在生产车间中试的，中试过程不得污染车间生产的上市产品。1.2、供应科对中试所需原辅料、内包装材料、化学试剂（液）、对照品等进行调研确认。1.3、质管部中心化验室对相关物料（未使用过的）、中间产品、成品质量标准进行初步复核，评价是否具备检测条件。化验室将所需的化学试剂（液），对照品，备品备件，耗材等用清单列出，数量为单次检验所需6－8倍，交研究所确认应有库存。经研究所确认后无库存的，由化验室提交供应科予以采购。2、经研究所分析具备中试条件，由研究所负责召集制造、质管、供应、人力资源部等部门，召开中试准备会，着重讨论中试地点、各部门工作任务及完成时间等内容，根据讨论结果填写“中试计划表”，报主管副总经理批准后分发至各部门执行。2.1、中试生产计划包括：品名、规格、剂型、批量、产品类型、中试地点、中试时间、工作任务及责任部门、完成时间等，并对需要检验的物料、合格品收率等情况进行说明。2.2、原则上要求制造部在接到中试生产计划后的一个月内协助研究所进行中试，便于研究所切实地进行中试生产计划安排。2.3、中试生产计划分发部门为供应科、制造部、质管部、中试车间、QC。2.4、其中中试的批次、批量原则上应为3批，符合注册要求的批量。2.5、贵重药品等中试成本过高的品种，经主管副总批准后可减少中试批次，最少为1批。3、中试一般在拟上市生产车间进行，车间不具备条件的，可在其他相应的生产车间进行。4、中试批量根据中试所用生产设备的最小生产能力决定。原料药和制剂中试批量一般不得低于制剂10倍处方量，10倍处方量大于设备最小生产能力而物料较贵的，可适当减小批量，批量要保证中间产品、成品检验及稳定性留样用量的需要，原料还要保证制剂中试用量。5、各部门根据批准的“新产品中试计划表”进行实施。5.1、研究所5.1.1、参照现行的生产工艺规程格式起草中试生产规程和中试批生产记录，经课题负责人起草、课题组长审核、研究所所长批准后，复印分发至质管部、制造部、供应科。制造部、质管部接到研究所起草的文件，应在5个工作日内协助完成审核。中试生产规程增加文件编号，文件编号由质管部QA统一管理，以ZS开头，和GMP文件区分开来，文件具体内容包括：(1)产品概述（应注明产品类别）；(2)处方和生产工艺；(3)岗位质量监控要点；(4)原辅料、对照品、内包装材料来源及其质量标准；(5)中间产品质量标准；(6)成品质量标准；(7)注意事项（包括环保、职工安卫等）。备注：发给供应科的新产品中试生产工艺规程应将“生产工艺”、“岗位质量监控要点”省略。5.1.2、根据中试生产计划，提出要料要求，报供应科采购；5.1.3、开领料单领取所需原辅料、包装材料及其它材料，领料单上注明“中试”；5.1.4、小试研究阶段剩余物料，如需要用于中试的，在中试前由研究所统一退回仓库，仓库按照5.3.1的要求执行请验检验。5.1.5、指导制造部参加中试的生产技术人员进行中试生产；5.1.6、指导化验室对新原辅料、中间产品和成品进行检验；（已有国家法定标准的原辅料由供应科协助解决）；5.1.7、负责中试产品的贮存。5.1.8、中试结束后3个工作日内将存放在生产车间的中试用物料退出生产车间。5.2、供应科5.2.1、购买中试生产所需物料、化学试剂（液）、对照品，入库验收，物料的入库凭证上应注明“中试”；5.2.2、原辅料、内包装材料原则上按新产品中试生产工艺规程中提供的来源进行采购，如需更改，必须征得研究所的同意；5.2.3、买不到对照品的新品种，可购买符合对照品标准的原料，由研究所检验合格后提供给化验室用于中试检测，同时由研究所负责送中国药品生物制品检定所标定，并在送达后的2日内书面通知供应科，供应科负责跟踪，使该产品在投产时有经过中检所标定的对照品使用。买不到符合对照品标准的原料时，供应科购买相应的化试、中间体等试剂，由研究所负责合成。5.3、制造部5.3.1、仓库对中试生产计划中要求检验的物料进行请验，请验单中注明“中试”；化验室对中试物料进行检验，出具检验报告，并用专用检验台账进行登记。报告书编号格式为ZS＋物料代号＋年份＋流水号。检验报告同时复印一份交予仓库；5.3.2、制造部提前3个工作日填写“新产品中试安排通知单”送交研究所、质管部5.3.3、生产车间安排相对固定的生产技术人员全程参加中试，协助进行中试批记录、设备运行记录等记录的填写；5.3.4、生产车间填写中间产品和成品请验单并注明“中试”，化验室对中间产品取样检验，出具检验报告，并用专用检验台帐进行登记。报告书编号格式为ZS+中间产品物料代号+年份（后两位）+流水号（三位数）。5.4、质管部5.4.1、QA根据中试生产计划要求，编制相关物料、中间产品、成品的物料代号；5.4.2、QA安排相对固定的质检员参加中试生产过程中的质量监控工作，并在成品请验单上签字确认；5.4.3、中心化验室对中试生产计划中要求检验的物料进行取样检验，对中试成品进行取样检验，出具检验报告，并用专用检验台帐进行登记。报告书编号格式为ZS+物料代号+年份（后两位）+流水号（三位数）。5.4.4、中心化验室同步对中试产品标准进行标准复核，研究所同步提供相关验证资料，化验室在出具中试检验报告书时同步出具质量标准复核意见。6、中试用的原辅料管理6.1、原则上由供应科选择具有合法来源的供应商供货，研究所如果有特殊要求的，应将原辅料来源以书面形式提供给供应科。6.2、中试和工艺验证使用的原辅料必须有合法来源，若无合法来源，必须采用联合申报单位或已经申报并取得受理的原料药及药用辅料。7、中试过程中偏差处理7.1、中试过程中若出现偏差，车间中试相关操作人员必须在中试生产记录或检验记录中备注，并由研究所指导人员和质检员签字确认，并直接通知上级主管后执行偏差审批程序。7.2、中试过程中发生的偏差以产生需检验中间体的工序为单位进行统计处理，该工序结束后及时执行正式的偏差处理程序，以讨论该中间体是否可以流转至下一工序。7.3、中试偏差申请由研究所负责，新品中试偏差的最终审批人为研究所分管负责人。审批过程中相关部门发生意见分歧的，由研究所分管负责人召集相关部门负责人召开技术分析会讨论决定，必要时可请第三方仲裁。7.4、由于产品本身技术原因引起的偏差，需由研究所组织攻关，解决技术问题后，重新启动中试程序。偏差编号规则为ZSPC－成品代码－三位流水号。偏差流转结束后研究所将审批好的偏差处理单分发至质管部、制造部等相关部门。8、中试达到如下条件，制造部、质管部在接到研究所的新产品中试交接表后，应在五个工作日内办理中试验收手续，否则视为自动验收。8.1、在相同的设备上，以相同的处方、生产工艺（处方组分量、工艺参数发生微调的视为相同）中试出三批一次性合格的产品。8.2、前四批中试成功率≥75%。8.3、制剂每批合格品收率≥70%，注射剂灯检合格率≥80%。原料药或因产品特性、批量小等原因而使成品收率达不到要求的原料和制剂，由研究所在中试验收表中应注明原因并作具体评价。8.4、中间产品、成品质量标准合理，具有可操作性。8.5、若有其他特殊情况由研究所召集相关部门讨论，提交供产销协调会负责人或公司领导裁定。9、中试如有变更，由研究所提出变更申请，执行变更审批。最终审批为研究所分管负责人。中试结束后，研究所应在三日内将变更的中试工艺规程、批记录件，以及变更审批表复印件交质管部和制造部存档。变更编号为ZSBG－成品代码－三位流水号。10、中试样品稳定性考察（室温留样）由质管部负责。10.1、中试样品稳定性考察所用质量标准为研究所中试时所用产品质量标准，在留样期间研究所如质量标准进行修订的，由研究所执行变更审批程序。10.2、研究所负责提供足量的对照品及特殊化试供质管部进行中试样品的留样考察，并提供对照品来源及标准,样品移交填写新产品中试稳定性考察交接表。10.3、稳定性考察指标由研究所确定报送质管部，考察指标在现行标准中没有方法的，由研究所研究提供。10.4、质管部按稳定性考察的时间截点（3、6、9、12、18、24、30月….）进行考察，并在每次考察结果出来后一周内反馈到制造部、研究所，同时做好检测记录，检测数据、图谱（含电子图谱）、仪器使用记录等原始资料应及时存档。特殊情况需要增加考察时间截点的，由研究所书面通知质管部。10.5、中试样品稳定性考察结束后质管部出具考察报告报送研究所、制造部。10.6、若中试样品在研究所拟定的效期内不稳定，由质管部执行偏差审批程序，偏差最终审批人为研究所分管负责人。未报批生产的，暂不报批生产，研究所查明原因，提出合理的解决措施后再报批生产；已报批生产的，研究所查明原因，提出合理的解决措施，处方和生产工艺发生了影响产品质量变更的，应重新进行中试，按药品注册管理办法要求需要进行补充申请的，应进行补充申请。10.7、中试产品稳定性考察结果未出来的品种（包括加速试验和长期试验，加速试验至少已进行了三个月），不得申报。11、药品注册过程中，如处方、生产工艺、质量标准等发生变更，研究所应及时书面通知制造部、质管部，并组织制造部、质管部、供应科评估是否需要重新进行中试。需要重新进行中试的，由研究所负责组织相关部门进行中试。12、所有参加特殊保密品种中试的人员必须与人力资源部签订保密协议。13、新产品中试前一个月内，研究所将样品、规格送交市场部，市场部在接到相关资料后十天内将包装规格等材料设计样稿反馈给研究所。（二）工艺验证1、工艺验证由制造部负责，研究所、质管部和供应科参与。2、工艺验证必须在拟上市生产车间进行，车间如不具备条件，由制造部负责准备。3、新产品工艺验证前两个月，研究所将样品、包装规格及申报说明书（文字版和电子版）送交市场部，市场部在接到相关资料后十天内将标签、说明书、包装材料设计样稿和拟采用的商品名及相关证明文件反馈给研究所。4、中试通过验收且中试样品稳定性考察结果稳定的产品方可进行工艺验证（特殊品种已完成1批中试但还未完成稳定性考察的，需报分管领导批准后进行）。工艺验证启动时间由研究所通知制造部，制造部接到通知后半年内完成工艺验证工作。5、工艺验证批次应为3批，在将来拟上市车间进行，批量要满足设备要求和药品注册法要求。6、制造部负责工艺验证、清洁验证和设备验证等符合GMP要求的相关方案文件准备，制定验证计划，研究所、质管部、供应科参与。验证方案、工艺验证生产规程和工艺验证批生产记录等相关材料由制造部起草，研究所和质管部在接到文件草案后5个工作日内完成复核。7、工艺验证前由制造部召集研究所、质管部、供应科、中试车间、QC、QA等部门召开验证准备会，对验证的批量、批次、验证地点、验证计划等内容进行讨论，并形成会议纪要，验证工作按会议纪要中的决定执行。8、工艺验证所用原辅料来源应与中试验证时保持一致，若发生变化由供应科负责提出变更，相关部门进行评估。验证所用的原辅料及包材（不包括说明书、包材文字及尺寸）由制造部按正常生产的品种执行报采购计划、请验、检验、领料程序。9、工艺验证期间，相关部门在下列资料到位后3个工作日内报制造部汇总，制造部在所有资料到位后3个工作日内统一移交给研究所。9.1、制造部负责工艺验证和清洁验证等符合GMP要求的相关方案的准备，工艺验证前必须组织相关培训并有文字记载。9.2、供应科负责原料及关键辅料的来源证明、购货发票、供应商检验报告、内包材来源证明及购货发票、供应商检验报告的复印件。9.3、质管部负责原料及关键辅料、内包材的自检报告、中间体及成品检验记录、检测图谱（含电子图谱）及检验报告等的复印件。10、工艺验证过程中偏差处理10.1、工艺验证过程中实际操作与工艺规程和BPR不一致的均按偏差处理。10.2、工艺验证过程中发生偏差的，由制造部相关验证人员负责在批记录中记录，研究所、质管部相