生物信息之-基因与疾病

第五章核酸序列分析之基因检测研究人员对92个犬品种的17个相对应的发育基因中的重复区域进行了测序。足趾数目受一种叫做Alx-4的基因的控制。鼻子的长度与另一种基因——Runx-2中的重复序列数目吻合牧羊犬类品种多了一种特殊的重复片断哈巴狗类品种则多了另一个不同的重复2020/10/223一个人的健康依赖于上千个蛋白质持续共同作用，在正确的地方以正确的数量一起发挥作用。2020/10/224在最近的10年中，对于人类遗传学的研究得到了长足的发展。而在疾病遗传基础方面，人类基因的理解也飞速发展。目前超过4000种疾病(例如镰刀细胞贫血症和囊性纤维性变病)被认为是具有遗传性的，并且在家族中传递。并且现在已经知道在普通条件下，如心脏病、糖尿病和多种癌症中我们基因发生的变化起到了重要作用。基因与人类健康密切相关英国女王维多利亚。她带有血友病的基因，并将其传给了她的儿女。血友病在女性一般表现为隐性遗传，较少发病，但会传给后代；在男性则表现为显性遗传。她的孙女亚历山德拉（21），她同俄国沙皇尼古拉二世结婚，导致他们的儿子患有血友病。一、疾病的分子机理HbA与HbS比较1949年波林发现镰刀型细胞贫血症（病人的红血细胞为镰刀形）与血红蛋白结构异常相关，根据杂交原理应用限制性酶切图谱分析，其病因是密码子GAG突变为GTG。1单基因病2多基因病3获得性基因病二、基因病分类（Classificationofgenicdisease）疾病的分子机制Duchenne肌营养不良症（假性肌肥大型）白化病患者21三体综合症患儿（先天愚型）单基因病染色体病唇裂与腭裂多基因病2020/10/2210单基因疾病仅与一个特定的基因密切相关，大多数比较少见的遗传性疾病属于这一类。在这类疾病发生原因中单个基因突变的影响力可以达到80%以上。地中海贫血(MediteraneanAnemia)亨廷顿氏病（Huntington’sDisease，HD）肌肉营养不良性萎缩（DuchenneMuscularDystrophy，DMD）苯丙酮尿症（Phenylketonuria,简称PKU）2020/10/22111.疾病症状与几个或者更多突变等位基因有关,2.各个基因分别对疾病只产生小的影响,3.基因的表现受到大量外界因素的影响。多基因疾病与多个基因有关，如高血压病与近20个基因有关。癌症、高血压病、糖尿病、老年性痴呆、中风、冠心病等，大多数疾病与基因的关系是：疾病是基因与外界因素相互作用的结果,基因突变并不一定导致疾病。因此通过基因检测了解等位基因的突变,可以调节外界因素(生活环境/生活习惯/饮食)。做到避免或延缓疾病，或减轻症状，及早治疗。3．获得性基因病由病原微生物感染引起的，不会遗传。2．多基因病（Multifactorgenedisorder）由多基因的结构或表达调控的改变引发的疾病。【Clinicdisease】高血压、糖尿病、自身免疫性疾病和恶性肿瘤。疾病的分子机制三、基因突变（一）基因突变基因组DNA分子在结构上发生核酸序列或数目的改变。▲突变频率明显高于平均数突变热点（Hotspotsofmutation）▲突变频率明显低于平均数保守区2020/10/2215基因突变的方式:•基因上单个碱基的突变，•基因的片段的丢失和增加•拷贝数增加•染色体异常2020/10/2216体细胞的基因DNA序列的突变2020/10/2217基因突变可能产生三种后果：1.不影响编码蛋白的结构和功能2.蛋白质仍有功能，但有缺陷3.蛋白质会完全失去作用2020/10/2218基因的变异是如何发生的？遗传性突变(生殖性突变)—从父母亲那里继承的获得性突变(体细胞突变)—体细胞突变在个别细胞DNA中出现1.自发性损伤指DNA复制时自发错配。2.突变剂指能引起基因错配、缺失、损伤的各种化学、物理、生物的因素。疾病的分子机制（二）、基因突变的原因基因突变原因分类自发突变诱发突变1.碱基置换突变■概念一个碱基被另一碱基取代而造成的突变。（三）、基因突变的类型疾病的分子机制基因突变类型染色体错误配和不等交换碱基置换突变移码突变和整码突变▲转换(Transition)：嘌呤与嘌呤或嘧啶与嘧啶之间的置换。▲颠换(Transversion)：嘌呤与嘧啶之间的置换。疾病的分子机制■同义突变（Same-senseorsynonymousmutation）单个碱基置换后，改变前后密码子所编码的氨基酸一样。DNA┄GCA┄┄GCG┄┄GCC┄转录转录mRNA┄CGU┄┄CGC┄┄CGG┄翻译翻译翻译多肽链┄精氨酸┄┄精氨酸┄┄精氨酸┄TransitionA←GTransversionG→C【Forexample】Ⅴ【Forexample】DNA┄ACG┄┄ATG┄┄AAG┄转录转录转录mRNA┄UGC┄┄UAC┄┄UUC┄翻译翻译翻译多肽链┄半胱氨酸┄┄酪氨酸┄┄苯丙氨酸┄TransitionC←TTransversionT→A如错义突变不影响蛋白质或酶的生物活性，不出现明显的表型改变（效应），称为中性突变（Neutralmutation）。■错义突变（Missensemutation）DNA分子中的核苷酸置换导致合成的多肽链中一个氨基酸被另一氨基酸所取代。疾病的分子机制■无义突变（nonsensemutation）单个碱基置换导致终止密码子（UAG、UAA、UGA）提前出现。疾的分子机制■终止密码突变DNA分子中一个终止密码子发生突变形成延长的异常肽链。疾病的分子机制疾病的分子机制■抑制基因突变（Suppressorgenemutation）在基因内部不同位置上的不同碱基发生了两次突变，其中一次抑制了另一次突变的遗传效应。【Forexample】单纯6谷→缬，产生HbS病，造成死亡。第6位谷→缬，第73位天冬氨酸→天冬酰胺；HbHarlem临床症状较轻，其原因是73突变抑制了6突变的有害效应。HbHarlem是β链2.移码突变和整码突变（Frame-shift&codonmutation）■移码突变（Frame-shiftmutation）DNA链上插入或丢失1个、2个甚至多个（但不包括三个或其倍数）碱基，导致在插入或丢失碱基部位以后的编码都发生了相应改变。疾病的分子机制3.染色体错误配和不等交换（Mispairedsynapsisandunequalcrossing-over）■整码突变（Codonmutation）如插入或丢失部位的前后氨基酸顺序不变。2020/10/2226单核苷酸多态性（SNP）是最常见的基因变异至少1%的人群绝大多数人群共有序列GtoCSNP位点变异的序列（四）.最常见的基因变异SNP2020/10/2227单核苷酸多态性（SNP）2020/10/2228编码区的SNPs–不造成蛋白质分子改变DNASNPCtoGRNACodonCUGtoCUCProteinLeucinetoLeucineNochangeinshapeLeucineLeucinemRNAGACCUGCUCCUGCUCGAG2020/10/2229DNASNPAtoCRNACodonGAUtoGAGProteinAsparticacidtoGlutamicacidSlightchangeinshapeAsparticacidGlutamicacidmRNACTAGAUGAGGAUGAGCTC编码区的SNPs–造成蛋白质分子微细无害改变2020/10/2230DNASNPTtoARNACodonGAUtoGUUProteinAsparticacidtoValineChangeinshapeAsparticacidValinemRNACTGAUGUUGAUGUUCAAA编码区的SNPs造成蛋白质分子有害改变－突变天(门)冬氨酸四、疾病的基因诊断从广义上讲，大多数疾病都可以从遗传物质的变化中寻找出原因。而从技术上看，只要找到了与疾病相关的基因，基因诊断便立即可以实现。随着“人类基因组计划”的进程，将大大加快疾病相关基因的发现与克隆，基因诊断将成为疾病诊断的常规方法。单基因疾病的诊断：一般可在临床症状出现之前作出诊断，不依赖临床表型；有遗传倾向的疾病：易感基因的筛查，如高血压，冠心病，肥胖等。外源性病源体：如病毒、细菌、寄生虫等引起的传染病，（一）、基因鉴定技术人体细胞有总数约为30亿个碱基对的DNA，每个人的DNA都不完全相同，人与人之间不同的碱基对数目达几百万之多。所谓“DNA指纹”，就是把DNA作为像指纹那样的独特特征来识别不同的人。由于DNA是遗传物质，因此通过对DNA鉴定还可以判断两个人之间的亲缘关系。DNA鉴定技术是英国遗传学家A·J·杰弗里斯（1950－）在1984年发明的。由于人体各部位的细胞都有相同的DNA，因此可以通过检查血迹、毛发、唾液等判明身分。DNA指纹只要罪犯在案发现场留下任何与身体有关的东西，例如血迹和毛发，警方就可以根据这些蛛丝马迹将其擒获，准确率非常高。DNA鉴定技术在破获强奸和暴力犯罪时特别有效，因为在此类案件中，罪犯很容易留下包含DNA信息的罪证。根据DNA指纹破案虽然准确率高，但也有出错的可能，因为两个人的DNA指纹在测试的区域内有完全吻合的可能。因此在2000年英国将DNA指纹测试扩展到10个区域，使偶然吻合的危险几率降到十亿分之一。核酸标记：同位素标记非同位素标记核酸探针：探针是一段人工合成的碱基序列，连接上一些可检测的物质，根据碱基互补的原理，利用探针到基因混合物中识别特定基因核酸杂交：探测基因所依据的最基本的理论就是核酸碱基互补原则，最常用的方法就是核酸分子杂交，它应用一段与目标基因碱基互补的核酸作为探针去探测待测样品（二）、基因芯片（Genechip）基因芯片又称DNA芯片或DNA微阵列。它高度集成成千上万的网格状密集排列的核酸分子（也叫分子探针）。它的出现给分子生物学、细胞生物学及医学领域带来新的革命，成为后基因时代最重要的基因功能分析技术之一。DNA微点阵已广泛和流行的用于疾病诊断、基因组比较、以及新型癌症的分类。（三）、时钟基因与抗衰老人类从公元3500年前就开始寻找长生不老药。老化的原因有多种因素，如蛋白质损伤、DNA损伤、细胞膜损伤、细胞内积累废弃物、端粒缩短等。提升寿命上限的目标可以通过多种方法实现，除了治疗疾病、均衡营养、减少环境污染、适量运动等方法外，发掘控制衰老或长寿的基因成为最有潜力的途径之一。“时钟基因”：破坏“时钟1基因”（clock1gene）可使线虫的寿命延长1.5倍。科学家们发现，人类也有与时钟1基因大致相同的基因。“年龄1基因”（age1）、“daf-2”等受损会延长寿命的基因。人类的DNA中原来就有负责化解活性氧毒性的基因，我们也可以采取活化该基因的办法，以防止老化。热量限制可以延长包括哺乳动物在内的许多物种动物的生命周期。限制热量摄入而延长生命的现象与一种叫作SIR2基因有关。“我还活着”基因一旦发生改变，就会使果蝇寿命延长一倍。人体内也存在这种基因，它是通过改变新陈代谢来发挥作用的。DNA缠绕成的染色体末端，有称做端粒（telomere）的区域。控制着细胞的分裂次数，端粒随着细胞分裂每次变短，短到某个程度，细胞将不再分裂。人的一生中，细胞大约能分裂50～60次。因此端粒是控制生理寿命的生物钟，而端粒长短就成为表示细胞“年龄”的指标。如果加入一种“端粒酶”阻止它缩短，就可使细胞保持年轻。基因测序是确定DNA双股链上每个独立结构单元或碱基的确切顺序的过程。测序经常被称为“破译”，因为其结果就像解码一样。解码结果包含数百页和成千上万行4种字母的序列。其排列顺序中蕴藏着各种各样的遗传信息和生命指令。生物信息学((bioinformation)是一门伴随着基因组研究而产生的交叉学科。广义地说，它是从事与基因组研究有关的生物信息的获取、加工、储存、分配、分析和解释的一门学科。这个定义包含两层意思，即对海量数据的收集、整理以及对这些数据的应用。基因测序与信息技术五、癌基因、抑癌基因癌基因：指具有致癌能力或致癌潜能的基因的总