第十章诊断性试验循证分析与评价

第十章诊断性试验循证分析与评价2诊断性试验循证分析与评价教学要求：1、了解诊断性试验研究现状与发展方向；2、熟悉诊断性试验研究评估的基本要求；3、掌握诊断试验的常用指标；4、掌握诊断性试验证据的评价方法。3HowtoUseanArticleAboutaDiagnosticTestRomanJaeschke,GordonH.Guyatt,DavidL.Sackett,andtheEvidenceBasedMedicineWorkingGroupBasedontheUsers‘GuidestoEvidence-basedMedicineandreproducedwithpermissionfromJAMA.(1994;271(5):389-391)and(1994;271(9):703-707).Copyright1995,AmericanMedicalAssociation.《循证医学》Evidence-basedMedicine王家良，人民卫生出版社2005年8月—本节课内容的出处4医学是一门不确定性的科学和可能性的艺术—WilliamOslerMedicineisascienceofuncertaintyandanartofprobability.第一节诊断性试验在临床医学中的重要性5循证诊断6诊断性试验发展方向•快速诊断试验（RDTs）因此，今后对诊断性试验的开发，要按照临床流行病学的方法学创最佳证据的要求，重视研究的质量，需要事前做好设计方案、确定金标准和观察指标，而且对病例选择、样本含量、盲法试验、重复性试验等内容。78第二节对诊断性试验研究评估的基本要求一、金标准的确定指当前临床医师公认的诊断疾病最可靠的方法，也称标准诊断。用金标准将患者，正确区分“有病”或“无病”。它可以包括病理活检、手术发现、微生物培养、尸检、特殊检查和影像诊断，以及长期随访的结果。二、盲法的使用单盲：是指在诊断性试验中，判断试验的人不知道该病例用金标准诊断“有病或无病。”双盲:检测者不知道被检测者是否有病；同时，应用“金标准”者与应用被检试验者双方均不知道对方的检测结果。（防“诊断猜疑”偏倚Diagnosticsuspicionbias—比如：CT显示肺部包块，我们很可能就能“看到”原先没有看到的相应阴影；如果知道超声心动图的结果，我们很可能“听到”原先未听到的杂音）9三、研究对象的选择（被检人群情况）研究对象包括两组：•一组是用金标准确诊“有病”的病例组，病例组应包括各型病例。•另一组是金标准证实为“无该病”的其它病例（各型、各期），特别是易混淆的病例，称对照组。•病人人群的代表量应足够大、广。以确保检测差异不是由年龄、性别、饮食、活动等非疾病因素所造成。•诊断性试验的真正价值在于它能够鉴别目标疾病与其他容易混淆的疾病或状态。•如Thomson在36例晚期结直肠癌病人的诊断试验中，发现有35例病人癌胚抗原(Carcino-embryonic-antigen)升高，而在正常人和其他的病人则癌胚抗原水平很低。因此，他们断定癌胚抗原在诊断结直肠癌方面很有价值，甚至作为筛选手段。但后来的研究发现，如果将病人人群扩展到早期结直肠癌病人和其他癌症病人以及其他消化道疾病，癌胚抗原的诊断准确度就明显下降。因此，癌胚抗原已不再作为诊断和筛选指标，只作为结直肠癌病人的随访指标。10四、诊断性试验与金标准结果作比较判断新诊断性试验的临床价值，应当将其结果与金标准诊断的结果进行同步对比，评估时要求每个病例，必须都有两项（即金标准与新试验）检查的结果，并按要求列出四格表。11金标准有病无病合计阳性真阳性（A）假阳性（B）A＋B阴性假阴性（C）真阴性（D）C＋D合计A＋CB＋DA＋B＋C＋D四格表的排列诊断试验12第三节循证医学中诊断性试验常用的指标一、敏感度（sensitivity,SEN=a/a+c）诊断性试验检测为阳性的病例在用金标准确定为“有病”的病例中所占的比例。敏感度越高，漏诊率(1—SEN)越少，易误诊，有助于排除相应的疾病。13二、特异度(specificity,SPE=d/b+d)诊断性试验检测为阴性的受试者在用金标准确定为“无病”的受试者中所占的比例。特异度越高，误诊率(1—SPE)越低，易漏诊。有助于确定诊断。14灵敏度和特异度的特点•当试验方法和阳性标准固定时，每个诊断试验的灵敏度和特异度是恒定的。•区分诊断试验正常和异常的临界点会影响灵敏度和特异度。•灵敏度高的试验适用于疾病漏诊可能会造成严重后果(AIDS)有几个假设诊断，为排除某病的诊断用于筛检无症状病人而该病的发病率又比较低，当试验结果呈阴性时，价值更大15•特异度高的试验适用于–凡假阳性结果会导致病人精神和肉体上严重危害时–要肯定诊断时，当试验结果呈阳性时，价值更大16三、阳性预测值（positive,+PV诊断性试验检测为阳性的全部病例中，用金标准诊断为“有病”的病例所占的比例。+PV=a/a+b）循证医学中诊断性试验常用的指标17预测值的特点•灵敏度越高的试验，阴性预测值越高；•特异度越高的试验，阳性预测值越高；•患病率的高低对预测值的影响更大。四、患病率(prevalence,PREV=a+c/a+b+c+d)经诊断性试验检测的全部病例中，真正“有病”患者所占的比例。在级别不同的医院中，某种疾病的患者集中程度不同，故患病率差别大，从而影响阳性预测值的结果。1819例患病率对预测值的影响(1)监护病房CK诊断心梗(CK80=CK-)心梗无心梗CK+215(93%)16231+PV=93%CK-15114(88%)129-PV=88%Total230130360Pre=64%普通医院CK诊断心梗(CK80=CK-)心梗无心梗CK+215(93%)248463+PV=46%CK-151822(88%)1837-PV=99%Total23020702300Pre=10%患病率×灵敏度+PV=患病率×灵敏度＋(1-患病率)(1－特异度)20例患病率对预测值的影响(2)AFP诊断肝癌，灵敏度＝80％，特异度＝90％一般人群肝癌非肝癌AFP+8999910007+PV=0.08%AFP-28999189993Total1099990100000Pre=10/10万患病率×灵敏度+PV=患病率×灵敏度＋(1-患病率)(1－特异度)21例患病率对预测值的影响(3)AFP诊断肝癌，灵敏度＝80％，特异度＝90％HBsAg(+)人群肝癌非肝癌AFP+80999010070+PV=0.8%AFP-208991089930Total10099900100000Pre=100/10万22例患病率对预测值的影响(4)AFP诊断肝癌，灵敏度＝80％，特异度＝90％HBsAg(+)＋年龄40岁人群肝癌非肝癌AFP+800990010700+PV=7.48%AFP-2008910089300Total100099000100000Pre=1000/10万23例患病率对预测值的影响(5)•AFP诊断肝癌，灵敏度＝80％，特异度＝90％•HBsAg(+)＋年龄40岁＋肝硬化人群肝癌非肝癌AFP+8000900017000+PV=47.06%AFP-20008100083000Total1000090000100000Pre=10000/10万24例阳性预测值的计算AFP诊断肝癌，灵敏度＝80％，特异度＝90％患病率＝10/10万人肝癌非肝癌AFP+8999910007+PV=0.08%AFP-28999189993Total1099990100000Pre=10/10万25第四节循证医学诊断性试验的应用一、ROC曲线的应用ROC曲线又称受试者工作特征曲线(ROC(ReceiverOperatingCharacteristic)curve)在诊断性试验中应用的目的有二。•其一用于正常值临界点的选择•其二用于优选性质类似的诊断性试验26•受试者工作特性曲线(ReceiverOperatorCharacteristicCurve,ROC曲线)–ROC曲线是用真阳性率(灵敏度)和假阳性率(1-特异度)作图所得曲线；27制图方法是以该试验的敏感度(真阳性率)为纵坐标(Y轴)，而以l一特异度(假阳性率)为横坐标(X轴)，依照连续分组测定的数据，分别计算SEN及SPE，按照平面几何的方法，将绘出各点联成曲线。即为ROC曲线。在曲线的各点中，距Y轴顶点直线距离最近的一点，即为正常值的最佳临界值。28用该点数值区分正常与异常，其敏感度及特异度都比较高，而误诊及漏诊例数之和最小。但是，作ROC曲线不能只靠一、二次试验结果，就想找到正确的临界点，一般要求最少有5组连续分组测定数据用以制图，才能达到预期的要求。表示灵敏度和特异度之间的关系。29诊断性试验正常值临界点的选择例10—l某医院采用餐后2h血糖测定，对诊断糖尿病者及非糖尿病患者进行连续检查，结果如表10—2，试问诊断糖尿病的临界值应确定在哪一个数值最正确?•表中列出了SEN及l—SPE，分别将各组的SEN及l—SPE数据，分别在纵坐标和横坐标上绘出并连成曲线，即为ROC曲线。如图10—2在各点之中，距左上角直线距离最近的一点(曲线左起第4点)，就是该试验的临界值。故诊断糖尿病餐后2h血糖测量值，定为110mg／dl(6．1lmmol／L)最为恰当。30•在表10-2中，随着血糖浓度的升高，敏感度下降而特异度升高。因此，敏感度和特异度中任何一个数值的提高，必然导致另一数值的降低。如选用餐后血糖100mg／dl。(5．55mmol／L)为临界值，则糖尿病的漏诊率(1—SEN)为11％，而有30％的非糖尿病受试者被误诊。如果将临界值定为130mg／L(7．22mmol／I。)，则可使漏诊率(1—SEN)上升到36％，而误诊率(1—SPE)仅为3％。当餐后血糖临界值定为110rug／I。(6．1lmmol／1。)时，该阈值的敏感度和特异度之和为最大．这时漏诊率和误诊率之和最小。因此，餐后血糖定为110mg／I．作为临界值最适当，恰与ROC曲线确定的临界值相同。31CPK和EKG诊断心梗ROC曲线比较0%20%40%60%80%100%0%20%40%60%80%100%CPKEKG假阳性率真阳性率（灵敏度）32ROC曲线在同一种疾病的两种或两种以上的诊断性试验的诊断中进行优选：可将两种诊断性试验的ROC，曲线作图，如图10—1所示，凡曲线顶点与纵坐标顶点最接近者(如CTscag)，就是二者之间最好的诊断性试验。漏诊率(1—SEN)误诊率(1—SPE)图10—1放射性核素扫描(RN)与CT扫描诊断脑肿瘤的ROC曲线33二、似然比（likelihoodratio）的临床应用似然比是诊断性试验综合评价的理想指标，它综合了敏感度与特异度的临床意义，而且可依据试验结果的阳性或阴性，计算某病例患病的概率，以便在诊断性试验检测后，更确切地对患者作出诊断。阳性似然比是真阳性率与假阳性率之比。通俗地说，是指有病的病人呈现阳性的可能性是无病的病人呈现阳性的可能性的多少倍。34似然比的计算疾病非疾病试验+a(a/a+c)b(b/b+d)+LR=Sen/(1-Spe)试验-c(c/a+c)d(d/b+d)-LR=(1-Sen)/SpeTotala+cb+da+b+c+dSen=灵敏度；Spe=特异度，LR=似然比阳性似然比（positivelikelihoodratio,+LR）诊断性试验中，真阳性在“有病”患者中的比例与假阳性在无病例数中比例的比值。表明诊断性试验阳性时患病机会的比值，比值越大则患病的概率越大。+LR=a/a+c/b/b+d=Sen/1-Spe35评价诊断试验的各种指标例监护病房CK诊断心梗(CK80=CK-)心梗无心梗CK+215(93.48%)16(12.31%)231+LR=7.6CK-15(6.52%)114(87.69%)129-LR=0.07Total23013036036似然比的特点和应用•比灵敏度和特异度更稳定，不受患病率的影响；•用于估计疾病概率；