“精准医疗”下的个体化用药基因检测-精品医学课件

下的个体化用药基因检测“精准医疗”个体化医疗是精准医疗的一部分！药物的真实世界药物有效率？ADR发生率？基因与药物？……正确的药物：因药而异正确的剂量：因量而异正确的患者：因人而异决策问题医生不是算命先生，无法算准每个病人的治疗效果。2.氯吡格雷个体化治疗（PCI）前体药物氯吡格雷CYP2C19的多态性研究CYP2C19基因型与代谢表型*2*3*17代谢表型GGGGCCEM/RM(正常代谢)CTUM（超快代谢）TTUM（超快代谢）GACCIM（中间代谢）CTIM（中间代谢）TTIM（中间代谢）AACCPM（慢代谢）CTIM（中间代谢）TTIM（中间代谢）AGGGCCIM（中间代谢）CTIM（中间代谢）TTIM（中间代谢）GACCPM（慢代谢）CTIM（中间代谢）TTIM（中间代谢）AACCPM（慢代谢）CTPM（慢代谢）TTPM（慢代谢）AAGGCCPM（慢代谢）CTIM（中间代谢）TTIM（中间代谢）GACCPM（慢代谢）CTPM（慢代谢）TTPM（慢代谢）AACCPM（慢代谢）CTPM（慢代谢）TTPM（慢代谢）我们可以根据CYP2C19的基因型将其代谢表型分为4类：超快代谢型UM快代谢型EM/RM中间代谢型IM慢代谢型PM其药动学反应被分为UMEMIMPM4种代谢型，无论氯吡格雷600、300还是75mg的不同剂量，活性代谢物和血小板抑制效应都呈剂量依赖性降低，越来越容易发生血栓GWAS将ADP刺激的氯吡格雷血小板聚集反应定位CYP2C19所在的基因簇CYP2C19*2携带者同非携带者相比心血管病1年病死率增加HR=2.42倍（95%CI1.18-4.99)FDA的黑框警告•氯吡格雷1997年美国批准上市•2006年报道CYP2C18*2抗血小板功能降低；•2009年起失功能等位基因副反应开始报道,如CYP2C19*2型年轻人心梗用药者心血管病终点事件风险增加到3.69倍；支架术后1月内再狭窄率增加，CYP2C19低功能等位基因冠脉综合症死亡心梗卒中等终点时间增加；•2010年发现增加总死亡，2010年3月FDA出台黑框警告明示失功能基因型或换药警告内容警告：氯吡格雷代谢不良者，其在体内不能有效地转化为发挥药物作用的活性形式，药物疗效因而显著降低提醒：医生应了解目前可以对编码CYP的CYP2C19基因进行检测，可以选择进行此项检查来判断患者CYP2C19的功能。建议：已经证实的氯吡格雷代谢不良者，医生应考虑应用其他抗血小板药物，或增加氯吡格雷的剂量。中间代谢型，可以通过加大剂量纠正血小板反应；而慢代谢型则不行检测结果应对：中间代谢型（IM）：高血栓风险可考虑增加剂量（150mg）或更换替格瑞洛，联用西洛他唑等；慢代谢型（PM）：更换替格瑞洛；无论何种CYP2C19基因型，替格瑞洛均能提供一致获益154CYP2C19*2功能缺失等位基因，在中国人群中的比例约为30%28.8%8.6%06012018024030036002468101206012018024030036002468101211.2%10.0%心血管死亡/心梗/卒中累积发生率(K-M%)心血管死亡/心梗/卒中累积发生率(K-M%)随机后时间(天)随机后时间(天)氯吡格雷组，功能缺失等位基因携带者(n=1,388)氯吡格雷组，功能缺失等位基因无携带者(n=3,516)替格瑞洛组，功能缺失等位基因携带者(n=1,384)替格瑞洛组，功能缺失等位基因无携带者(n=3,554)1.WallentinL,etal.Lancet.2010;376(9749):1320-1328.2.李彦等.中国临床药理学杂志2012;28(9):694-697.临床矛盾•CYP2C19快代谢病人行血小板功能检测出现氯吡格雷抵抗；•CYP2C19慢代谢病人行血小板功能检测正常；其他影响氯吡格雷代谢的因素•高龄、高糖化血红蛋白水平等；•氯吡格雷代谢不良还与其他一些基因的遗传变异有关，如ABCB1基因异常、PON1基因突变等，与CYP2C19突变共存时可能加重氯吡格雷代谢不良的程度高血糖降低氯吡格雷的疗效57deMendoncaFurtadoRH,etal.2015ACCAbstracts1122-362.•对85例接受阿司匹林长期治疗的慢性CAD患者,研究氯吡格雷与雷尼替丁或奥美拉唑合用对血小板聚集的影响PRUHbA1c血糖(mg/dL)＜7%≥7%P值＜120≥120P值基线(n=85)219.04254.350.036219.76249.040.057氯吡格雷后(n=85)147190.830.032145.11189.170.019抑制率（%）32.8924.9733.9724.04PON-1：AA纯合，半年后出现支架血栓的风险比为12.90，出现心肌梗死的风险比为4.93。3.抗凝治疗新指引(华法林)一、深静脉血栓或肺栓塞1、华法林通常情况下，患者在治疗过程中，只有33%-64%的时间达标.与剂量直接相关的ADR发生率为6–39%治疗矛盾：剂量不够发生血栓，剂量过大有出血的风险•CYP2C9负责清除S-华法林体成无活性产物，有50余种SNPs,其中CYP2C9*2和*3使酶活严重下降，清除华分别下降30%和80%易导致华蓄积，需要减少药量。•维生素K环氧化物还原酶复合体(VKORC)是华法林的作用靶点，启动子区-1639G/A多态致启动子表达不同，A需要降低减少30%华法林用药。•VKORC1中国人突变高于欧美人群，造成华法林敏感性强于欧洲人群GWAS研究：•CYP2C9*2和*3在亚洲人突变频率较低•VKORC1突变在亚洲人高频突变•近年研究发现亚洲人高频的CYP4F2基因突变解释部分华法林剂量1.CYP2C9/VKORC1基因型提前预判避免初始剂量过大维持剂量2.根据IWPC公式，预估维持剂量，加快达到稳态的时间，减少ADR•根据基因检测盒临床信息发展了一系列经验证的华法林用药剂量预测算法(如国际华法林药物基因组学联合会的算法)。这些算法预测能力类似，约解释40-65%剂量变异(主要为白人).而单用临床信息仅能估计约20%剂量变异•研究推动了NIH资助大规模华法林临床试验的研究，也促使FDA批准更新抗凝药物华法林的产品说明书上要求在警示信息中标明人的遗传差异可能影响其对该药物的反应•但是华法林使用者常规临床基因检测的依据还需大规模临床试验验证。易出血的病人、连用其他抗凝药开支太大等情况等可基因检测华法林基因指导的现状与展望报告要素•结合患者基因型、体表面积；•临床合并用药情况；•应用IWPC公式给予一个合理的解释；•推荐合理的抗凝或抗血小板方案；•对部分少见情况，可给予深度测序寻找原因；阿司匹林的个体化治疗P2Y12阻断剂ASACOXADPADPP2Y12Collagen&thrombinTXA2ActivationTXA2JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.TXB230secGPllb/llla(Fibrinogenreceptor)ASA的特点：1、ASA作用可持续7天，不可逆，每日更新10%PLT，5-6天恢复。2、30-60min达到峰值，但是肠溶片较慢，所以紧急情况下应该嚼碎服用；阿司匹林抵抗AR（AspirinResistance）临床表现：服用ASA仍出现心血管事件；10umol/LAA诱导下AA血小板聚集率=70%;VerifyNowASU=550U（报道不一致5%-10%-55%）目前尚无统一的标准！ASA抵抗可能的原因：1、患者依从性差；2、阿司匹林服用剂量不足；3、同时服用相互作用药物例：布洛芬4、血小板经其他途径激活；5、基因多态性6、非动脉粥样硬化事件引发心血管事件；（1）GPIIIaPlA2：(ITGB3:1565TC)(1.1-3.4%)GPIIb/IIIa受体多态性-GPIIIa多态性–导致Leu33→ProLeu:PLA1Pro:PLA2•阿司匹林抵抗主要基因，靶点；•尤其是突变型A2等位基因CC：行支架术后，其亚急性血栓事件发生率是TT纯合子的5倍，需要更高剂量的阿司匹林才能达到抗凝效果。（2）PTGS1(-842AG)：COX-1多态性位点；（1%）多态性妨碍了ASA对ser-530位点进行乙酰化，影响ASA作用；检出GG基因型：阿司匹林抵抗风险高（HR：10）心血管事件发生率高（HR：2.55）。*IntJCardiol.2013（3）PEAR1：血小板聚集受体1非COX依赖途径INVEST-GENESCohort:GWASResults：rs12041331与血小板聚集相关；5%其改变血小板聚集作用只在使用DAPI后起作用；BaselineP=0.89SurvivalASANon-ASAASA可疑抵抗：1、更换抗血小板药物或剂量；2、P2Y12受体抑制剂抵抗的考量；3、联用其他抗血小板药物；4、寻找原因，加强患者的依从性；个体化药物治疗therightdoseoftherightdrugtotherightpatientsattheFIRST/righttime.医生的临床经验已基因检测为主的技术支撑++1+1+1≥3