结直肠癌检测专家共识解读2020版

结直肠癌分子标志物检测专家共识解读Classification:Public内容简介21结直肠癌分子标志物的临床意义精准检测要点RAS(KRAS+NRAS)BRAFV600EMMRMSI推荐级别，样本选择，检测技术，结果评估Classification:Public《结直肠癌分子生物标志物检测专家共识》发表于《中华病理学杂志》2018年第4期结直肠癌分子检测指南的发展进一步规范中国结直肠癌患者的分子标志物检测，为临床治疗提供可靠依据中国《结直肠癌KRAS基因突变检测专家共识》发布MolecularBiomarkersfortheEvaluationofColorectalCancer:GuidelineFromtheASCP,CAP,AMP,andASCO20162012《欧洲肿瘤内科学会mCRC共识指南》在线发表于肿瘤学年鉴2017针对亚洲mCRC患者对指南进行了更新和修订以适应治疗和管理2018《日本肿瘤内科学会(JSMO)第3版CRC治疗的分子检测指南》Classification:PublicRAS基因在结直肠癌中的检测意义——抗EGFR治疗疗效预测因子临床意义检测先行要点RAS(KRAS+NRAS)抗EGFR治疗是转移性结直肠癌患者非常重要的治疗方式其作用位点是EGRF的胞外区域，通过对与EGFR结合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡。RAS野生型复发或转移性结直肠癌患者能够从抗EGFR治疗中获益。KarapetisCS,etal.NEnglJMed2008;359:1757-65SorichMJ,etal.AnnOncol.2015Jan;26(1):13-21.Classification:Public5RAS基因在结直肠癌中的检测意义——独立预后因子RAS基因激活可以预示III期和IV期肠癌患者的预后更差AJCC8thEditionK.W.Brudvik,etal.BrJSurg.2015Sep;102(10):1175-83RFSOSKRAS状态与肝转移切除预后关系临床意义检测先行要点RAS(KRAS+NRAS)RAS突变与更差的RFS和OS相关Classification:PublicRAS基因在结直肠癌中的检测意义——独立预后因子临床意义检测先行要点RAS(KRAS+NRAS)ChristensenTD,ActaOncologica,2018:1-6.RAS突变与肺癌和卵巢转移的风险增加有关。RAS突变型mCRC(32%[266/838])中位OS为25.0个月(95%CI,22.6至28.1个月)RAS野生型mCRC中位OS为32.1个月(95%CI,28.9至35.5个月;HR,1.52[95%CI,1.26to1.84];P0.001)FedericoInnocenti,MD,2019ASCOClassification:PublicRAS基因在结直肠癌中的检测意义——独立预后因子临床意义检测先行要点RAS(KRAS+NRAS)各个RAS及BRAF突变对mCRC患者的疾病的复发及总生存期的影响J.Taieb,AnnalsofOncology28:824–830,2017,ESMOClassification:Public中国专家共识2018推荐对临床确诊为复发或转移性结直肠癌患者进行RAS和BRAF基因突变检测。RAS基因突变分析应包括KRAS和NRAS中第2号外显子的第12、13位密码子，第3号外显子的第59、61位密码子，以及第4号外显子的第117和146位密码子。RAS基因在结直肠癌中的检测策略2016ESMO在mCRC中，RAS突变状态是预测含有EGFR治疗的疗效预测因子[I,A]所有mCRC患者一经确诊都应该进行RAS检测[I,A]在EGFR单治疗前必须进行RAS检测[I,A]2017ASCO/CAP考虑接受抗EGFR治疗的结直肠癌患者必须接受RAS突变检测突变分析应包括KRAS和NRAS2号外显子的12,13密码子3号外显子的59,61密码子、4号外显子的117,146密码子NCCN（2019V3）应对所有转移性结直肠癌患者的肿瘤组织进行RAS（KRAS及NRAS）突变检测临床意义检测先行要点RAS(KRAS+NRAS)Classification:PublicBRAF基因检测——BRAFV600E突变在结直肠癌中的具有重要地位BRAF基因作为RAF-MEK-ERK信号转导通路中的重要成员，在肿瘤细胞增殖、分化和凋亡等方面发挥重要作用，参与着结直肠癌的发生与发展BRAFV600E在mCRC患者中的突变率大约在8%-12%，并且几乎与RAS突变不重叠；BRAF突变率比高加索人群略低5.4-6.7%vs.5-12%(2016亚洲ESMO)起源:近端结肠齿状腺微卫星不稳定,超甲基化RASWT女性,高度腹膜，淋巴结和脑转移风险MariaRG,etal.CancerDiscov.2013May;3(5):487–490.CutsemEV,etal.AnnalsofOncology27:1386–1422,2016.PhippsAI,etal.CancerEpidemiolBiomarkersPrev2012;21:1792-1798.临床意义检测先行要点BRAFV600EClassification:PublicBRAF突变患者的中位OS为13.5个月(95%CI,11.2至18.5个月),BRAF野生型患者中位OS为30.6个(95%CI,29.0至33.5个月，危险比[HR],2.01[95%CI,1.49to2.71];P0.001BRAF基因检测——BRAFV600E突变与晚期结直肠癌的预后FedericoInnocenti,MD,2019AmericanSocietyofClinicalOncologyBRAFV600E突变是转移性结直肠癌明确的独立不良预后因素临床意义检测先行要点BRAFV600EYucaiWang,etal.2018ASCO.abstractNo.3513多元回归分析(校正年龄，性别和肿瘤部位)NRASvsWT：HR=1.830，95%CI=1.401-2.391，P0.001NRASvsKRAS：HR=1.372，95%CI=1.059-1.776，P=0.016NRASvsBRAFV600：HR=0.808，95%CI=0.574-1.136，P=0.220Classification:PublicBRAF基因检测——非BRAFV600E突变类型对预后的影响临床意义检测先行要点BRAFV600E中位OS11.4个月43.0个月60.7个月D594US三个中心：MayoClinic，MDACC，FM数据-9,643例mCRC：BRAF非V600E突变在mCRC患者约占2.2%，是一种预后好的亚型Jonesetal，JCO2017Classification:PublicBRAF基因在结直肠癌中的检测策略与意义——独立预后因子2016ESMOBRAF基因状态的评估应该与RAS检测同时进行，以便用于预后评估和/或潜在临床试验的筛选[I,B]BRAF突变是晚期结直肠癌明确的负向预后因子，与肿瘤的转移和迁移有关。2017ASCO/CAP应对结直肠癌患者的肿瘤组织进行BRAFV600E突变检测以用于预后分层推荐将BRAFV600突变分析作为预测抗EGFR抑制剂疗效的分子生物标志物的证据不充分NCCN（2018V3）应对所有转移性结直肠癌患者的肿瘤组织进行BRAFV600E突变检测BRAFV600E基因突变者，将不太可能对西妥昔单抗或帕尼单抗的治疗产生应答，除非与BRAF抑制剂联合使用。尽管BRAFV600E突变疗效预测作用还未肯定，但其是明确的不良预后指标中国专家共识2018BRAFV600E突变状态的评估应在RAS检测时同步进行，以对预后进行分层，指导临床治疗。临床意义检测先行要点BRAFV600EClassification:PublicBRAF基因在结直肠癌中的检测策略与意义——2019NCCN结肠癌更新内容临床意义检测先行要点BRAFV600E关于适用抗EGFR患者的更新：KRAS/NRAS野生型KRAS/NRAS/BRAF野生型关于BRAFV600E阳性的mCRC的用药指导方案更新：达拉非尼（Dabrafenib）+曲美替尼（Trametinib）+西妥昔单抗/帕尼单抗康奈非尼（Encorafenib）+比美替尼（Binimetinib）+西妥昔单抗/帕尼单抗关于BRAFV600E突变与Lynch综合症的相关性更新：在MLH1缺失的情况下，如果患者携带BRAFV600E突变，绝大多数病例可以排除林奇综合征，但是仍有大约1%此种病例是林奇综合征。对于携带BRAFV600E突变且具有强烈家族史的患者，应该进行胚系突变筛查以谨慎排除林奇综合征。Classification:PublicLynch综合征的筛查策略(2017CSCO诊疗指南)CSCO结直肠癌诊疗指南2017版MMR/MSI在结直肠癌中的检测策略与意义——lynch综合征筛查MMRMSI临床意义检测先行要点Classification:PublicLynch综合征的筛查策略(2017CSCO诊疗指南)CSCO结直肠癌诊疗指南2017版MMR/MSI在结直肠癌中的检测策略与意义——lynch综合征筛查MMRMSI临床意义检测先行要点Classification:Public微卫星不稳定（MSI）的形成机制MMRMSI临床意义检测先行要点DNA错配修复(MMR)系统任意MMR蛋白缺失微卫星不稳定（MSI）致癌症发生DNA错误修复受损•MMR蛋白缺失MLH1MSH6MSH3PMS1MSH2PMS2MLH3Classification:PublicMMR与MSI的一致性MMRMSI临床意义检测先行要点MMR和MSI一致率90%Classification:Public错配修复蛋白缺失(MMR-D)／高频微卫星不稳（MSI-H）结直肠癌一个独特分子亚型MMRMSI临床意义检测先行要点ImaiandYamamoto.Carcinogenesis2008Umetani,AnnalsofSurgicalOncology2000Rosenetal.ModernPathology(2006)19,1414-1420IHCforMMRproteinstatusMMR-D=MSI-HClassification:PublicMMR/MSI与mCRC免疫治疗——疗效预测因子MMRMSI临床意义检测先行要点NivolumabFDA批准用于氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康治疗后疾病进展的高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）成人或儿童（≥12岁）转移性结直肠癌（mCRC）患者。PembrolizumabFDA批准用于治疗带有高微卫星不稳定性或错配修复缺陷的成人及儿童实体瘤患者，包括经治疗疾病进展和无有效替代疗法选择的患者。FDA突破性疗法认定FDA批准用于治疗带有高微卫星不稳定性或错配修复缺陷的，使用氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康后进展的结直肠癌患者。LeDT,etal.NEnglJMed2015;372:2509–2520Classification:PublicdMMR肿瘤免疫治疗的机制MMRMSI临床意义检测先行要点dMMR肿瘤微环境中存在大量MANA（突变相关抗原）CTL／Th1激活肿瘤细胞上调表达PD-1,PD-L1,CTLA4等适应性免疫抑制PD-1抑制剂增强有活性T细胞的抗肿瘤作用YanpingXiaoandGordonJ.Freeman.CANCERDISCOVERY,2015.Classification:PublicMMR/MSI与mCRC免疫治疗——疗效预测因子MMRMSI临床意义检测先行要点2018ASCOGIAbstract#研究类型治疗方案患者群体nORR