磺达肝癸钠在骨科手术VTE预防的循证依据

磺达肝癸钠在骨科手术VTE预防的循证依据CNRX/FDS/0018/16,validuntilApril2018.磺达肝癸钠抗凝机制及药代动力学循证依据-上市前研究循证依据-真实世界及上市后研究2CNRX/FDS/0018/16,validuntilApril2018.IIaII纤维蛋白原纤维蛋白凝块外源性途径内源性途径ATXaATAT抗凝血酶(AT)*磺达肝癸钠通过与ATIII结合而间接抑制Xa因子磺达肝癸钠作用机理磺达肝癸钠与ATIII结合作用于Xa因子，可循环利用Xa3AdaptedfromTurpieAGGetal.NEnglJMed.2001;344:619.PrescribingInformationfor磺达肝癸钠.CNRX/FDS/0018/16,validuntilApril2018.XaATIIIIIaXaATIIIXaATIII磺达肝癸钠具有纯粹的高亲和力的戊糖结构，选择性间接作用于Xa因子磺达肝癸钠选择性间接抑制Xa因子，抗凝作用更容易掌控LMWH和UFH无选择性，作用于不同的活化凝血因子(II,IX,X,XI,XII)和血小板54含有高亲合力戊糖结构的多糖(18糖)作用于Xa，起抗凝作用1,4含有高亲和力戊糖结构的多糖(18糖)作用于Xa和IIa，起抗凝作用;与血小板、蛋白等结合，可能增加出血风险2不含高亲和力戊糖结构的多糖治疗剂量几乎无抗凝作用;与血小板、蛋白等结合，可能增加出血风险31.TurpieAGG,etal.NEnglJMed2001;344:619-25.2.LaneDABiochemJ1984;218:725–323.GreinacherAThrombHaemost1994;71:247–514.OlsonST,etal.J.Biol.Chem.1992;267:12528–125385.HirshJ,etal.Chest2004;64:1575-96.CNRX/FDS/0018/16,validuntilApril2018.磺达肝癸钠浓度(µg/mL)0.050.100.150.200.250.300.3504812162024283236Time(h)18－40岁健康男性单剂皮下注射磺达肝癸钠2.5mg后血浆浓度－时间数据磺达肝癸钠一日一次用药磺达肝癸钠半衰期17－21小时，具有可预见的药代动力学数据5tmax2hCmax0.34µg/mL半衰期17-21h生物利用度100%迅速起效，完全吸收，半衰期长Donatetal.ClinPharmacokinet.2002;4(Suppl2):1-9.CNRX/FDS/0018/16,validuntilApril2018.抗Xa因子(单位/ml)健康志愿者单次皮下注射4000,8000和12,000单位的抗Xa因子的磺达肝癸钠后取血标本。凝血酶生成的体外及离体研究结果。抑制凝血酶产生率(%)1020304050607000.023451磺达肝癸钠的抗凝作用具有“饱和效应”磺达肝癸钠无需调整剂量ATIII得到充分利用后，增加磺达肝癸钠浓度不会增加抗凝作用不易增加出血风险6AdaptedwithpermissionfromLormeauJC,HeraultJP.ThrombHaemost.1995;74:1474-1477.CNRX/FDS/0018/16,validuntilApril2018.磺达肝癸钠抗凝机制及药代动力学循证依据-上市前研究循证依据-真实世界及上市后研究7CNRX/FDS/0018/16,validuntilApril2018.上市前随机对照研究磺达肝癸钠在骨科大手术的VTE预防8临床试验骨科手术PENTHIFRA1髋骨骨折PENTHIFRAPlus2髋骨骨折（延长治疗）EPHESUS3PENTATHLON20004髋关节置换术髋关节置换术PENTAMAKS5膝关节置换术1.ErikssonBIetal.NEnglJMed.2001;345:1298-1304.4BauerKAetal.NEnglJMed.2001;345:1305-1310.2.ErikssonBIetal.ArchInternMed.2003;163:1337-13425.LassenMRetal.Lancet.2002;359:1715-1720.3.TurpieAGGetal.Lancet.2002;359:1721-1726.上市前随机对照研究及设计R依诺肝素术后6±2小时开始第5–11天静脉造影随访42±7天随机，双盲治疗7±2天磺达肝癸钠2.5mg每日一次91.ErikssonBIetal.NEnglJMed.2001;345:1298-1304.3BauerKAetal.NEnglJMed.2001;345:1305-1310.2.TurpieAGGetal.Lancet.2002;359:1721-1726.4.LassenMRetal.Lancet.2002;359:1715-1720..PENTAMAKS4PENTATHLON2000330mg每日2次，术后12-24小时开始用药PENTHIFRA1EPHESUS240mg每日1次，术前12小时开始用药依诺肝素根据所在国家的说明书用法，而有手术前或术后不同使用剂量磺达肝癸钠较依诺肝素（5-9天）显著减少髋骨骨折术后的VTE发生PENTHIFRA8.37.90.519.118.80.50510152025Patients(%)术后磺达肝癸钠2.5mgQD术前依诺肝素40mgQD*†*p=0.000000026†p=1x10-8危险减少VTE56%DVT58%症状性VTE无N=62662462462383184010ErikssonBIetal.NEnglJMed.2001;345:1298-1304.抗凝药物至少使用5天，手术后第5–11天静脉造影确定VTE。CNRX/FDS/0018/16,validuntilApril2018.PENTHIFRAPlus试验设计11髋部骨折修复术2.5mg每日1次随机分组第7天安慰剂继续使用磺达肝癸钠每日1次磺达肝癸钠2.5mgR第25-32天CNRX/FDS/0018/16,validuntilApril2018..ErikssonBIetal.ArchInternMed.2003;163:1337-1342在髋骨骨折手术后延长使用磺达肝癸钠（19-23天）较短期使用磺达肝癸钠（6-8天）显著减少VTE的发生-PENTHIFRAPlus1.41.40.335342.70510152025303540Patients(%)延长使用磺达肝癸钠2.5mgQD短期使用磺达肝癸钠后安慰剂(n=330)*†*P0.001†P=0.02.危险减少VTE96%DVT96%症状性VTE89%*N=20822020821832633012ErikssonBIetal.ArchInternMed.2003;163:1337-1342两组患者在随机分组前均使用磺达肝癸钠6-8天，而后随机分为继续使用磺达肝癸钠组及安慰剂组，持续19-23天CNRX/FDS/0018/16,validuntilApril2018.磺达肝癸钠在髋关节置换术中预防VTE的发生4.14.00.49.29.00.30246810患者比例(%)磺达肝癸钠2.5mgQD依诺肝素40mgQD危险减少VTE56%DVT56%症状性VTE无磺达肝癸钠vs术前依诺肝素1N=9089199089181,1291,1236.15.60.98.38.30.10246810患者比例(%)磺达肝癸钠2.5mgQD依诺肝素30mgBIDVTE26%DVT32%症状性VTE无磺达肝癸钠vs术后依诺肝素27877977847961,1261,128危险减少p0·0001p0·0001P=0.047p=0.0062EPHESUS–欧洲1术后第11天，磺达肝癸钠组VTE发生率低于术前依诺肝素组，差异明显。PENTATHLON20002术后第11天，磺达肝癸钠组VTE发生率低于术后依诺肝素组，但差异不明显。131.TurpieAGGetal.Lancet.2002;359:1721-1726.2.BauerKAetal.NEnglJMed.2001;345:1305-1310.CNRX/FDS/0018/16,validuntilApril2018.磺达肝癸钠较依诺肝素在膝关节置换术后显著减少VTE发生率-PENTAMAKS12.512.50.627.827.11.40510152025303540Patients(%)术后磺达肝癸钠2.5mgQD术后依诺肝素30mgBID**P=0.0000003†P0.0001危险减少VTE55%DVT54%症状性VTE无†N=36136336136151751714LassenMRetal.Lancet.2002;359:1715-1720.CNRX/FDS/0018/16,validuntilApril2018.对近端DVT的总体减少达57.4%[CI:72.3-35.6];在所有类型骨科大手术中磺达肝癸钠均较依诺肝素显著减少VTE发生率风险下降磺达肝癸钠：依诺肝素95%置信区间髋骨骨折（n=1250）-61.6[-73.4to-45.0]膝关节大手术（n=724）-63.1[75.5to-44.8髋关节置换（n=3411）-45.3[-58.9to-27.4]总和(n=5385）-55.2[-63.1to-45.8]P0.001-100-80-60-40-200204060磺达肝癸钠更好依诺肝素更好在所有骨科大手术磺达肝癸钠疗效均优于依诺肝素15TurpieAGG,etal.ArchInternMed2002;162:1833–40CNRX/FDS/0018/16,validuntilApril2018.骨科手术后应用磺达肝癸钠PE发生率更低除PENTHIFRAPlus研究外均考察术后11天磺达肝癸钠vs依诺肝素的致命性及非致命性PE发生率,PENTHIFRAPlus双盲对照磺达肝癸钠vs安慰剂(7-9天及25-31天).临床研究磺达肝癸钠(%患者)依诺肝素(%患者)PENTHIFRA1（髋骨骨折）0.30.3EPHESUS2（髋关节置换）PENTATHLON20003（髋关节置换）0.20.40.20.1PENTAMAKS4（膝关节置换）0.20.8临床研究磺达肝癸钠(%患者)安慰剂(%患者)PENTHIFRAPlus5（髋骨骨折）00.9161.ErikssonBIetal.NEnglJMed.2001;345:1298-1304.4.BauerKAetal.NEnglJMed.2001;345:1305-1310.2.LassenMRetal.Lancet.2002;359:1715-1720.5.ErikssonBIetal.ArchInternMed.2003;163:1337-13423.TurpieAGGetal.Lancet.2002;359:1721-1726.磺达肝癸钠在骨科大手术的安全性-出血出血磺达肝癸钠(n=3,616)依诺肝素(n=3,621)p值致命性01ns重要器官非致命性01ns导致再手术12(0.3%)[0.17;0.58]8(0.2%)[0.11;0.47]ns出血指数≥284(2.3%)[1.9;2.9]53(1.5%)[1.1;1.9]p0.05其它(小出血)109(3.01%)[2.5;3.6]99(2.73%)[2.2;3.3]ns17出血指数的计算公式如下：[输入的浓集红细胞或全血的单位数]+[(出血前的血红蛋白值(g/dL))-(出血后的血红蛋白值(g/dL))]。所有患者治疗11天时TurpieAGG,etal.ArchInternMed2002;162:1833–40CNRX/FDS/0018/16,validuntilApril2018.05103456789术后6-8h给予首