隐球菌性脑膜炎的诊断与治疗

1岳国泰男65岁C705042入院日期：2001-5-4发热伴头痛、呕吐1月•入院情况：2001年3月27日，患者在家中不慎摔倒，头部着地，轻微头疼，后无不适，未在意。4月4日，出现头痛，位于顶、枕部，持续性胀痛，渐加重。并逐渐出现恶心、呕吐、为胃内容物，非喷射状，3-5次/日。4月6日始午后发热，体温多在37-38℃，偶有39℃，高热前畏寒、寒战。当地CXR示双肺门钙化灶，头颅CT（-），予以青霉素、先锋V等治疗无效。4月23日查体发现颈抵抗，查ESR62耗，头颅MRI（-），腰穿压力低（不详），CSF外观无色透明，蛋白（+），糖30mg%，WBC200/ul，N70%，L30%，疑为脑膜炎，予以克林霉素治疗4日无效，间断使用甘露醇脱水治疗，头痛、呕吐等症状可短暂缓解。4月29日上述症状加重，5月4日来我院急诊，查体：口腔黏膜及舌面白色附着物，颈抵抗，颏胸距3指，克氏征（+），左侧chaddock’ssign（+），腰穿：CSF清亮透明，压力310mmH2O，蛋白100mg%，糖30mg%，氯化物113mEq/l，WBC132/ul，多核6%，单核94%，血WBC9.4X109/L,N%84.7%,诊断脑膜脑炎，予以罗氏芬1g/d，甘露醇250mlQ8h治疗1天，5月5日入院。患者家住楼房顶层，楼顶有蝙蝠寄居。既往：患者86年受电击，头部III度烧伤，行植皮，遗留头颅骨缺损。98年无意中发现右侧睾丸肿物，切除后病理示“睾丸结核钙化”，未行抗痨治疗。否认肝炎病史，无糖尿病、高血压病史，无疫源地接触史。2患者诊断？•CNS感染？•急性？慢性？•定位？•定性？•诊断的关键？•诱因？3诱因？淋巴细胞亚群分析：测定值（个/ul）参考值（个/ul）百分比绝对值百分比绝对值血淋巴细胞11.777032±82043±364B淋巴细胞13.910715±2313±66T淋巴细胞6046275±51539±300CD4淋巴细胞49.438045±7905±185CD8淋巴细胞129231±6649±202结论：1、淋巴细胞及其各亚群绝对数显著减少2、T4和T8细胞计数均显著减少3、细胞免疫功能低下（T4细胞减少）4鉴别诊断•化脓性脑膜炎？•病毒性脑膜炎？•狼疮脑病？•结核性脑膜炎？5结核性脑膜炎？•支持点？•不支持点？•进一步检查？•予以INH、RFP、PZA及丁胺卡那，•甘露醇250mlQ8h降颅压，•仍每日发热，Tmax39℃。6进一步检查•2001-5-9日腰穿，压力350mmH2O，CSF清亮透明•WBC8/ul（未分类）•蛋白107mg%，糖10mg%，氯化物110mEq/l•墨汁染色：大量隐球菌。乳胶凝集试验（+）7脑脊液检查压力WBC总数单核/多核GLUPROCl墨汁染色乳胶凝集5-431013294/6301001135-9350810107110+++5-142182150110++1：2565-21175643133++1：5125-2805724122++1：5126-650123348121++1：5128血常规及肝肾功WBCHbPLTALTCrBUNALBKNa5-412.3121209271.3153.93.981355-176.81082737111.4282.94.71356-510.7962721631.3303.14.141329如何治疗？10降颅压治疗•甘露醇：患者持续剧烈头痛和恶心、呕吐。250mlQ4hiv.drip，症状仍进行性加重，5月10日患者出现神志改变，意识欠清，双侧瞳孔等大，但右侧对光反射迟钝。考虑患者随时有脑疝危险，行急诊CT示侧脑室扩张。•此时如何处理？11行侧脑室引流•请神经外科行侧脑室引流。•此后患者高颅压得以纠正。•神志转清。•如何保持侧脑室引流？12•维持脑室引流管高度19cm，每日CSF引流200-300ml，并每日夹闭脑室引流管，逐渐延长夹闭时间，提高引流管高度。•6-4日完全夹闭引流管，予以甘露醇250mlQ8hiv.drip降颅压。•6-6日腰穿CSF引流通畅，•6月7日拔管。•无菌操作13脑水肿的诊断和治疗？14脑水肿的诊断？•患者的表现•对治疗反应（脱水剂，引流）•头颅CT或MRI15脑水肿的治疗？•糖皮质激素16病因治疗•5月10日始予5-FC1.5Tid，•氟康唑0.2Qd，•两性霉素B缓慢加量1-3-5-8-15-25mg/日。鞘内注射两性霉素B0.1-0.3-0.5-0.75mg/日。17•5月16日回报血培养隐球菌（+），•5-FC耐药，氟康唑敏感。•5月21日ALT711u/l•如何处理？18•停用5-FC。•氟康唑减量0.2QOD，•维持两性霉素B治疗。•患者两性霉素B滴注过程中，出现高热，如何处理？19•静注两性霉素前用•氟美松2mg入壶，•消炎痛栓•后体温恢复正常,未再发热。20治疗后•目前两性霉素B静脉累积量650mg，鞘注15mg。•患者病情好转，仅有轻微头晕、头痛，恶心。•复查ALT163u/l，Cr1.3mg%。•6-4日CSF仍有隐球菌，但较前已减少。21隐球菌性脑膜炎诊断与治疗22诊断•临床表现•脑脊液检查（病原学检查）•其临床表现和脑脊液特点在非AIDS和AIDS患者中有较大不同23表1.入院时隐球菌性脑膜炎的症状和体征症状或体征非AIDS患者（%）AIDS患者（%）头痛9182发热6475颈抵抗7533恶心、呕吐5546意识改变5024精神异常4116颅神经受累5015视力障碍2710视乳头水肿278抽搐718局灶性神经病变11524表2.隐球菌性脑膜炎典型的脑脊液表现检查项目非AIDS患者AIDS患者白细胞计数/mm310-3005分类（淋巴细胞）%8080糖mg/dl4040蛋白mg/dl100-30020-100墨汁染色找隐球菌60-70%90CSF中CRAG滴度1:1~1:512通常1:1000常1:1000血清隐球菌抗原阳性70%90%25实验室检查•CSF涂片墨汁染色找隐球菌：阳性率大约75%，临床上最常用。•隐球菌荚膜多糖抗原(CRAG)：检测患者CSF或血清中的CRAG。用ELISA方法测患者CSF或血清中CRAG，阳性率达95%。26•隐球菌培养：新型隐球菌菌落可在含有咖啡酸的培养基中鉴定，该菌能独特地分解咖啡酸成为黑色素样色素，使隐球菌菌落呈棕色，很容易与其它真菌菌落区别。但培养阴性不能绝对排除隐球菌病，因为在一些患者的CSF中隐球菌很少，可能漏诊，因此，有时需较大量的CSF进行培养。•PCR方法：扩增新型隐球菌18S核糖体RNA基因，比培养敏感性高，可检出5个隐球菌/mlCSF水平；特异性也高，并且快速（仅需4小时）。27提高对本病的认识与警惕。•容易误诊为结核性脑膜炎、SLE脑病•隐球菌性脑膜炎患者颅内压增高、头痛明显•疑SLE脑病，用大量糖皮质激素治疗效果不佳，甚至病情加重•疑结核性脑膜炎，抗结核治疗效果不佳，甚至病情加重者•应想到隐球菌性脑膜炎的可能。28治疗（降颅内压治疗）•对于隐球菌性脑膜炎患者，控制颅内压是挽救生命、减少后遗症的关键。–．脱水剂：20%甘露醇、20%甘油果糖等静脉点滴。–．侧脑室外引流：放置引流管的时间一般不超过3周。–．腰椎穿刺：每天通过腰椎穿刺缓慢放大约30mlCSF，这对一些患者也有效。–．糖皮质激素：腰穿CSF压力高，有时500mmH2O柱，CT或MRI示脑室正常或变小。一般来说，仅脑室引流帮助不大，必须用大剂量地塞米松减轻脑水肿。当脑水肿减轻后激素可逐渐减量并停用。29（二）病因治疗•二性霉素B：仍作为首选药，单用剂量0.5-0.7mg/kg/d，ivdrip至少10周；还可小剂量通过脑室引流管给药•5-FC：剂量100mg-150mg/kg/d口服，多与二性霉素B或氟康唑联合使用。•氟康唑：200-400mg/d，也可用作维持治疗。•伊曲康唑：200mg/d，疗效比氟康唑差，作为维持用药。30•二性霉素B新制剂：（二性霉素B脂质体）–特点：每天剂量可加大，诱导治疗时间短，输注时间短，安全性好，副作用小。主要用于不能耐受二性霉素B或治疗复发者。•细胞因子：作为辅助治疗，主要用于免疫功能不全者。主要有干扰素（IFN）、集落刺激因子(CSF)等，他们与二性霉素B等合用有一定的协同作用，可提高疗效。31治疗（1）免疫功能正常患者：二性霉素B+5-FC作为标准治疗方案，若病人对二性霉素B不能耐受，可改用氟康唑。初始治疗：二性霉素B0.3mg/kg/d（静脉点滴）联合5-FC150mg/kg/d口服，疗程6周，此方案可治愈75%非艾滋病患者的隐球菌性脑膜炎。维持治疗：继用氟康唑200mg/d维持治疗以预防疾病复发。32•氟康唑+5-FC•氟康唑400mg/d，加5-FC150mg/kg/d,在8周治疗期间有67%的病人CSF隐球菌培养阴转；在第10周有75%CSF培养阴转。•本研究提示氟康唑加用5-FC可提高疗效。33免疫功能抑制患者：初始治疗：二性霉素B0.7mg/kg/d联合5-FC，疗程6周，然后，氟康唑400mg/d治疗至少12周维持治疗：接着氟康唑200mg/d维持治疗以预防疾病复发。34停止治疗•任何一种治疗方案一般都要用到CSF连续4次培养阴性（每周1次）。•CSF培养阴性而涂片墨汁染色阳性并不意味着仍有活动性感染，但二性霉素B的疗程要延长，药总量达2.5~3.0克。•在治疗结束时，大部分患者CSF糖应恢复正常，但CSF蛋白不正常（有改善）可持续数年，这不作为延长治疗的指标。35AIDS患者合并隐球菌脑膜炎的治疗•初始治疗：二性霉素B0.7mg/kg/d±5-FC25mg/kg，4次/d，2-3周，接着用氟康唑400mg/d，疗程8周。在一些病情较轻的病人（如精神正常、CSF中WBC20/mm3和CSF中CRAG1:1024）初始治疗可用氟康唑400mg/d。•维持治疗：氟康唑200mg/d或400mg/d，终身维持治疗。36三、预后•AIDS合并隐球菌脑膜炎的患者很难完全治愈。•一些肿瘤伴免疫抑制的患者疗效差或很快死亡。•其他经治疗的隐球菌性脑膜炎患者的死亡率约为25~30%。部分患者留有后遗症如失明、颅神经麻痹、运动障碍、个性改变等。•本病的复发多在治疗后的第一年内，此后复发少见。37预后判断指标：•CSF中的CRAG可用于隐球菌性脑膜炎预后的判断。•AIDS患者初始CSF的CRAG滴度1:1024，提示预后不良。•在急性期治疗过程中，若CSF的CRAG滴度不变或升高，提示治疗失败。•在长期维持治疗期间，CRAG滴度升高预示疾病复发。