淋巴细胞

淋巴细胞•第一节淋巴细胞概述•第二节T淋巴细胞•一T淋巴细胞的发育•二T淋巴细胞的表面分子及其作用•三T淋巴细胞亚群•四T淋巴细胞功能•第三节B淋巴细胞•一B淋巴细胞的发育•二B淋巴细胞的表面分子及其作用•三B淋巴细胞亚群•四B淋巴细胞功能第一节淋巴细胞概述•淋巴细胞（lymphocyte）白细胞的一种，由淋巴器官产生，机体免疫应答功能的重要细胞成分。淋巴器官根据其发生和功能的差异，可分为中枢淋巴器官（又名初级淋巴器官）和周围淋巴器官（又名次级淋巴器官）两类。前者包括胸腺、腔上囊或其相当器官（有人认为在哺乳动物是骨髓）。它们无须抗原刺激即可不断增殖淋巴细胞，成熟后将其转送至周围淋巴器官。后者包括脾、淋巴结等。成熟淋巴细胞需依赖抗原刺激而分化增殖，继而发挥其免疫功能。•在光学显微镜下观察淋巴细胞，按直径不同区分为大（11～18微米）、中（7～11微米）、小（4～7微米）3种。周围血液中主要是中小型细胞。血液中主要是小淋巴细胞和一定数量的中淋巴细胞。小淋巴细胞核相对很大，细胞质极少。核内染色质多，染色较深。核圆形深染，核周围浅染，胞质蓝灰色•淋巴细胞的分类：1.胸腺依赖淋巴细胞（thymusdependentlymphocyte,T细胞），于胸腺产生，占70％2.骨髓依赖淋巴细胞（bonemarrowdependentlymphocyte,B细胞），于骨髓产生，占10％～15％，受抗原刺激后增殖分化为浆细胞，产生抗体3.自然杀伤细胞（naturekillercell，NK细胞），占10％•功能：参与免疫应答，抵御疾病•淋巴细胞的发生：•部分淋巴性造血干细胞经血流进入胸腺皮质，在胸腺激素的刺激下增殖分化为T细胞•部分停留在骨髓内发育为B细胞和NK细胞•淋巴细胞的发育主要表现为细胞膜蛋白和功能状态的变化，形态结构的演变不明显，故很难从形态上划分淋巴细胞的发生和分化阶段T淋巴细胞概述•分类：•辅助性T细胞（TH）：具有协助体液免疫和细胞免疫的功能；•抑制性T细胞（TS）：具有抑制细胞免疫及体液免疫的功能；•效应T细胞（TE）：具有释放淋巴因子的功能；•细胞毒T细胞（TC）：具有杀伤靶细胞的功能；•迟发性变态反应T细胞（TD），有参与Ⅳ型变态反应的作用；•放大T细胞（TA）：可作用于TH和TS，有扩大免疫效果的作用；•记忆T细胞（TM）：有记忆特异性抗原刺激的作用。•T细胞在体内存活的时间可数月至数年。其记忆细胞存活的时间则更长。T细胞的功能•T细胞是淋巴细胞的主要组分，它具有多种生物学功能，如直接杀伤靶细胞，辅助或抑制B细胞产生抗体，对特异性抗原和促有丝分裂原的应答反应以及产生细胞因子等，是身体中抵御疾病感染、肿瘤形成的英勇斗士。•T细胞产生的免疫应答是细胞免疫，细胞免疫的效应形式主要有两种：与靶细胞特异性结合，破坏靶细胞膜，直接杀伤靶细胞；另一种是释放淋巴因子，最终使免疫效应扩大和增强。B淋巴细胞概述•从骨髓来的干细胞或前B细胞，在迁入法氏囊或类囊器官后，逐步分化为有免疫潜能的B细胞。成熟的B细胞经外周血迁出，进入脾脏、淋巴结，主要分布于脾小结、脾索及淋巴小结、淋巴索及消化道粘膜下的淋巴小结中，受抗原刺激后，分化增殖为浆细胞，合成抗体，发挥体液免疫的功能。•B细胞在骨髓和集合淋巴结中的数量较T细胞多，在血液和淋巴结中的数量比T细胞少，在胸导管中则更少，仅少数参加再循环。B细胞的细胞膜上有许多不同的标志，主要是表面抗原及表面受体。这些表面标志都是结合在细胞膜上的巨蛋白分子。B1细胞为T细胞非依赖性细胞。B2为T细胞依赖性细胞。B细胞在体内存活的时间较短，仅数天至数周，但其记忆细胞在体内可长期存在。第二节T淋巴细胞•T细胞(Tlymphocyte):是胸腺依赖性淋巴细胞的简称。•在骨髓中，多能造血干细胞转变为淋巴样前体细胞，然后进入胸腺皮质向髓质移动，最后到达髓质而成为成熟的T淋巴细胞。形成识别各种抗原的T细胞库。一、T细胞在胸腺的分化发育•早期阶段:早期T细胞的主要表型为CD4-和CD8-(DN)•第二阶段:前T细胞由双阴性分化为双阳性CD4+CD8+（DP）•第三阶段:DP细胞经历阳性和阴性选择，发育为CD4+或CD8+的单阳性细胞T细胞发育的阳性选择•过程：胸腺细胞的TCR分子能与基质细胞的自身MHC分子结合，这些细胞就得到刺激、存活、增殖并继续分化，TCR不能与自身MHC分子结合的胸腺细胞就在原处自行凋亡。•部位：胸腺皮质层。•意义：获得了MHC限制性（MHCrestriction），即产生了能识别、结合MHC分子-外来抗原肽复合物的T细胞，也产生了能与自身MHC-自身多肽起反应的T细胞。MHC-I→DP细胞表面CD8分子结合导致CD4分子表达关闭CD4-CD8+细胞MHC-II→DP细胞表面CD4分子结合导致CD8分子表达关闭CD4+CD8-细胞•过程：树突状细胞和巨噬细胞表达高水平的MHCI和MHCII类抗原，并与自身抗原形成复合物，SP细胞如能识别自身抗原肽-MHC复合物并显示高亲合力的T细胞，即发生凋亡而导致克隆清除，与MHC分子呈中、低亲合力及不能识别自身抗原肽的T细胞克隆留下继续发育成熟。•部位：胸腺髓质。•意义：通过阴性选择获得自身耐受性，即清除自身反应性T细胞克隆。T细胞发育的阴性选择T细胞发育表达Pre-TCR的双阴性细胞（CD4、CD8）“面临生死考验”的双阳性细胞发育成熟的CD4和CD8单阳性细胞胸腺细胞的阳性选择，获得MHC限制性胸腺细胞的阴性选择，获得自身免疫耐受性T细胞受抗原刺激在外周淋巴器官的进一步分化来自骨髓的祖T细胞在胸腺微环境中发育成熟。TCR、CD4、CD8分子的表达是T细胞不同发育阶段的主要标志。2、T细胞在外周淋巴器官的分化发育•初始T细胞（naïveTcell)•效应功能的T细胞亚群•调节性T细胞•记忆T细胞第二节T淋巴细胞的表面分子及其作用•TCR-CD3复合物•CD4分子和CD8分子•协同刺激分子•丝裂原结合分子及其他表面分子•TCR分类：TCRαβ（TCR2)TCRγδ(TCR1)CD3•结构：γδ和ε链均属IgSF，跨膜区通过带负电的氨基酸与TCRαβ和TCRγδ链跨膜区带正电氨基酸形成盐桥，形成稳定TCR-CD3复合物。•分布：T细胞、胸腺细胞，CD3ζ可表达于部分NK细胞。•功能：CD3不同链的胞质区有不同数量ITAM(免疫受体酪氨酸活化基序)的结构，可介导活化信号。•CD3：TCR/CD3复合物，在TCR信号转导过程中起关键作用。CD4•为单链跨膜糖蛋白，胞膜外结构为IgSF成员，共有4个结构域，CD4分子的第一、二个结构域可与MHCII类分子的非多态区结合。第一个V样结构域是HIV的受体。•CD4是T细胞TCR-CD3识别抗原的辅助受体，通过胞外区与APC细胞表达的MHCII类分子结合，其胞浆区与PTKp56lck激酶的结合，参与信号转导。•分布：外周血CD4T细胞为辅助性T细胞（Th）；胸腺中单/双阳性细胞；某些B细胞、EBV转化的B细胞等。CD8•结构：是由αβ链借二硫键连接的异源二聚体，胞外区结构均属IgSF。α链V样区与MHCI类分子非多态的α3区域结合，胞浆区可与PTKp56lck相连。•功能：CD8是细胞毒性T细胞。CD8也是T细胞的辅助受体，可以增强相应抗原肽-MHC分子结合后的信号刺激；在CD8+细胞的胸腺选择中起重要作用；胞浆区可与PTKp56lck相连，参与T细胞活化和增殖的信号转导。CD28•结构：是由二硫键相连的同源二聚体，CD28分子的胞浆区带有ITAM。•分布：90%CD4+T细胞、50%CD8+T细胞、浆细胞和部分活化的B细胞。•配体：是B7-1和B7-2。B7主要分布于B细胞和APC细胞表面•功能：T细胞活化的第二信号，可促进T细胞的增殖和IL-2的生成。CTLA-4，又称CD152•结构：同源二聚体，胞外区为IgSF，胞内区带有ITIM。•分布：表达于活化的T细胞，而静止的T细胞则不表达。•配体：B7•功能：对T细胞的活化有负调节作用。可能CD28起始T细胞的活化和克隆扩增，而CTLA-4对其进行抑制，使免疫应答恢复到相对的平衡状态。•是另一协同刺激分子受体，表达于活化的T细胞，与CD28具有同源性，人的ICOS配体为B7-H2。初始T细胞的活化主要依赖CD28提供协同刺激信号；ICOS在CD28后起作用，调节活化T细胞多种细胞因子的产生，上调T细胞粘附分子的表达，促进T细胞增殖。ICOS（induciblecostimulator）CD2,又称淋巴细胞功能相关抗原2（LFA-2）•结构：胞外区为IgSF,胞浆区可与Lck激酶相连。•分布：95%成熟T细胞，70%胸腺细胞。•配体：CD58（LFA-3），羊RBC。•功能：CD2与CD58结合，促进T细胞对抗原的识别功能，主要通过增强T细胞与APC或靶细胞之间的黏附，以及CD2分子介导的信号转导。CD40L，即CD154•结构：II型膜蛋白。•分布：活化的CD4+T细胞、部分CD8+T细胞和γδT细胞，活化B细胞，NK细胞等。•功能：与B细胞表面的CD40结合一方面促进B细胞的活化，另一方面，促进T细胞的活化。LFA-1和ICAM-1：•细胞表面的淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）和细胞间黏附分子-1（ICAM-1）分子的作用是介导T细胞与抗原提呈细胞或靶细胞的黏附。丝裂原结合分子及其他表面分子•丝裂原受体：结合丝裂原，促进T细胞增生和活化。•细胞因子受体（CKR）•其他表面受体：FasL、SRBCR、HIVR等第三节T细胞亚群•根据所处的活化阶段：naiveTcell、effectorTcell、memoryTcell•根据表达TCR的类型：αβTcell、γδTcell•根据是否表达CD4或CD8分子：CD4+T、CD8+T•根据免疫效应功能：helpTcell，Th、cytotoxicTcell，Tc或CTL、regulatoryTcell，Tr•初始T细胞从未接受过抗原刺激的成熟T细胞。处于G0期，存活期短，表达CD45RA和高水平的L-选择素（CD62L），参与淋巴细胞再循环。主要功能是识别抗原，无免疫效应功能。•效应T细胞存活期亦较短，表达高水平的高亲和力IL-2受体，还表达黏附分子（整合素和CD44）和CD45RO。不参与淋巴结细胞再循环，而是向外周炎症组织迁移。•记忆T细胞处于G0期，但存活期长，可达数年。表达CD45RO和黏附分子（整合素和CD44）及向外周炎症组织迁移。记忆性T细胞介导再次免疫应答，接受抗原刺激后可迅速活化，并分化为记性T细胞和效应T细胞Th细胞（CD4+T细胞）•Th1、Th2、Th3（Tr1）•Th1细胞主要分泌IL-2、IFN-γ和TNF-β等介导细胞免疫；•Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10,介导体液免疫；•Th3：分泌TGF-β，对免疫应答有负调节作用•Tr1：IL-10CTL(Tc)细胞（CD8+T细胞）•CTL：具有细胞毒作用的T细胞包括表TCRαβ和CD8分子的T细胞。•CTL参与抗肿瘤、抗病毒及移植排斥反应，受MHCI类分子制约。•CTL杀伤靶细胞的机制：①分泌穿孔素；②释放多种丝氨酸酯酶③分泌淋巴毒素，直接杀伤靶细胞；④活化的CTL高表达FasL，与靶细胞表面Fas抗原结合诱导靶细胞凋亡。•适应性调节性T细胞（iTreg）：来源：外周初始T细胞在抗原和TGF-β诱导下；表型：CD4+CD25+foxp3+效应方式：主要细胞接触；功能：抑制自身损伤性炎症反应和反应性和移植排斥反应，，在免疫应答的负调节中发挥重要的作用。调节性T细胞（Treg）T细胞亚群MHC限制表面标记主要功能Th1细胞MHCII类限制TCR、CD3+、CD4+分泌以IL-2、IFN-和TNF-为主的细胞因子，引起炎症反应或迟发行超敏反应Th2细胞MHCII类限制TCR、CD3+、CD4+分泌以IL-4、5、6、10等为主的细胞因子，诱导B细胞增殖、分化、合成、分泌抗体，引起体液免疫反应。Tc细胞MHCI类限制T