丹参综述

丹参综述摘要：丹参作为活血化瘀的代表药之一。通过查阅相关文献资料，进行分类总结，本文从丹参的品种考证、种类资源、化学成分、药理作用、丹参制剂及其质量控制、展望等方面对有关丹参的研究进行综述。丹参是著名的活血化瘀药，现代药理研究表明丹参对心血管系统，血液系统的作用十分显著。以丹参为主的多种复方制剂如复方丹参注射液、复方丹参滴丸、复方丹参胶囊、复方丹参片等，被临床广泛用于冠心病、心绞痛、心肌梗塞和脑血管疾病的治疗。丹参还具有抗菌消炎、保肝、改善肾功能、保护胃粘膜等作用，因而还被用于治疗肝炎、急性肾炎、消化性溃疡及上呼吸道感染等。1997年，复方丹参滴丸成为第一个向美国FDA以治疗药身份申报的品种，意味着丹参将成为首例用国际标准进行评价的传统中药。此后丹参的研究又形成了一个新的热潮。本文就丹参各方面的研究概况进行综述。1.品种考证丹参始载于《神农本草经》，列为上品。以后历代本草均有收载，《吴普本草》载：“茎华小，方如茬（即白苏），有毛，根赤，四月华紫，三月五月采根，阴干。”《本草图经》称：“二月生苗，高一尺许，茎干方棱，青色。叶生相对，如薄荷而有毛，三月开花，红紫色，似苏花。根赤，大如指，长亦尺余，一苗数根。”《本草纲目》曰：“处处山中有之，一枝五叶，叶如野苏而尖，青色，皱皮。小花成穗如蛾形，中有细子，其根皮丹而肉紫。”综合诸家本草所述，主要形态特征均与现在所用唇形科丹参SalviamiltiorrhizaBge.完全相同。2.种类资源[1]正品丹参来源于唇形科植物丹参SalviamiltiorrhizaBunge的干燥根及根茎。随着野生资源的减少，70年代中期药材丹参已经供不应求，目前发现鼠尾草属Salvia共有40多个种(含变种、变型)的根及其根茎可作丹参使用，有近30个种进行过化学成分含量研究，其中脂溶性成分含量高的种类如甘西鼠尾草、三叶鼠尾草、毛地黄鼠尾草S．digitaloides、橙色鼠尾草S．aetea、云南鼠尾草、南丹参S．咖加、栗色鼠尾草S．castanea外，还有黄花鼠尾草、红根草S．prionitis、皖鄂丹参S．paramiltior—rhiza等，水溶性酚酸类成分作为丹参重要的有效成分，近年研究较多，这些种类除可作为丹参的新资源，将可能成为优良丹参种质选育基因库的种质资源。3.化学成分[2]丹参的化学成分分为脂溶性和水溶性两大类，现分别予以介绍。3.1脂溶性成分丹参的脂溶性大多为共轭醌、酮类化合物，具有特征的橙黄色和橙红色。其主要包含以下物质：丹参酮I、丹参酮ⅡA、丹参酮11B、丹参酮V、丹参酮Ⅵ、隐丹参酮、羟基丹参酮、丹参酸甲酯、次甲基丹参醌、紫丹参甲素、紫丹参乙素、戊素、丹参新酮、1，2二氢丹参醌、丹参醇I、丹参醇Ⅱ、丹参醇Ⅲ、3一羟基丹参酮ⅡA、降丹参酮、1，2，15，16一四氢丹参醌、异丹参酮I、异丹参酮Ⅱ、异隐丹参酮、丹参醌A、丹参醌B、丹参醌C、丹参醌D、二氢次丹参醌、二萜萘嵌苯酮、丹参螺旋缩酮内酯、丹参酚、丹参醛。3.2水溶性成分丹参的水溶性成分主要为酚酸类物质，其中包含：丹参酸甲也称丹参素、D(+)3-13，邻二羟基苯乳酸、丹参酸乙、丹参酸丙、琥泊酸、丹参酚酸A、丹酚酸B、丹酚酸C、B一谷甾醇、熊果酸原儿茶醛、咖啡酸、异阿魏酸、迷迭香酸、迷迭香酸甲酯、铁锈醇、替告吉宁、鼠尾草酚、异丹参酮I、△丹参新酮、△一丹参酮ⅡA、鼠尾草列酮、丹参内酯、丹参二醇A、丹参二醇B、丹参二醇C、丹参新酮I。另外，有文献报道从SalinaCinnabarina叶表面渗出物检测出结构为3，4一Secoisopinara-4(18)，7，15一tfiene一3一oicacid的具解痉活性的化合物；还有抗高血压的Salvisyri—anone也已被确证[3]。4.药理作用由于丹参丰富的化学组成，其药理作用也较为全面，主要表现为以下几方面。4.1对血液、血管的作用①改善微循环对实验性家兔外周微循环障碍模型，丹参注射液给药后使微循环血流量显著加快，毛细管网开放数目增多；对静注高分子右旋糖酐造成家兔微循环障碍或局部滴注，造成小鼠肠系膜障碍，给予丹参素后可明显增加兔眼球结膜毛细血管数并降低兔血浆乳酸含量；且提高丹参素能扩张收缩状态的肠系膜微动脉，加快血液流速。②对血液的影响[4]丹参均能使血液黏稠度明显降低，红细胞电泳时间、血细胞压积、纤维蛋白原等指标均有不同程度改善；丹参促进纤溶的作用可能是通过激活纤溶酶元一纤溶酶系统的作用达到的；显著抑制血小板功能、抑制凝血功能、促进纤溶活性，主要抑制血小板合成TXA前列腺素类缩血管物质的能力并提高血小板内cAMP含量。③降压、扩血管用丹参煎液对蟾蜍全身血管及兔耳血管灌流，均有扩张血管的作用；丹参静脉制剂给予麻醉犬或兔均显示不同程度的降压作用。目前有文献报道已发现其中降压活性物质并合名为Salvisyrianone。④降血脂、防治动脉粥样硬化有研究显示，掺有丹参的饲料可降低血清胆固醇含量，且动脉硬化程度明显减轻。[5]4.2对心脏功能的作用丹参能扩张冠状动脉，增加冠脉流量；清除缺血部位的自由基，对动脉粥样硬化具有防治作用；加强心肌收缩力，减轻急性缺血和心肌缺血再灌注的损伤，提高缺血心肌的耐缺氧能力；对心肌缺血和损伤具有修复作用，保护心脏功能[6]，其作用特点及机制主要表现在以下几个方面。①改善冠脉循环[4]实验研究显示，对实验性急性心肌梗死的犬和猫、离体猫、猪的冠状动脉，恒速灌注丹参素能明显扩张冠状动脉，灌脉血流量明显增加，并促进侧支循环而不增加心室作功和心肌耗氧量。②对动脉粥样硬化的防治作用实验研究发现，丹酚酸B和丹参酮ⅡA对动脉粥样硬化有防治作用，其作用机制可能与丹酚酸B具有清除自由基、螯合ca有关。在体外培养的U937泡沫细胞模型中，丹酚酸B和可呈剂量依赖性的抑制泡沫细胞血管内皮生长因子(VEGF)的表达；丹酚酸B能抑制低密度脂蛋白胆固醇(LDL—C)，刺激内皮细胞产生基质金属蛋白酶一2(MMP．2)，抑制内皮细胞表达血管内皮生长因子；这都显示丹酚酸B对动脉粥样硬化有预防和治疗作用。③对心肌缺血再灌注损伤的保护作用动物实验研究显示丹酚酸B能减轻缺血再灌注损伤模型动物的心肌缺血程度，降低缺血心肌组织中丙二醛(MDA)的含量，提高SOD的活力，对抗氧自由基对心肌细胞的毒害作用，保护心肌细胞”。④对心肌细胞的保护作用孙联平等实验研究显示，丹参可降低20周龄自发性高血压大鼠的左心室重量指数(LVMI)、血管周围胶原面积和管腔面积比例(PVCA)和心肌凋亡细胞数。长期应用丹参治疗可预防和逆转高血压大鼠左室肥厚形成，其机制可能与丹参降低心肌细胞凋亡有关。胡志华等通过在原代培养的新生大鼠心肌细胞上，发现丹参酮ⅡA对Ang1I诱导的心肌细胞肥大有一定的抑制作用。其作用机制可能与丹参酮能抑制AngⅡ1型受体激活，阻止ca“内流，阻断丝裂原活化的蛋白激酶通路，抑制JNKs的磷酸化和向核内移位有关。⑤对心脏微血管内皮细胞的延迟保护作用通过对大鼠缺氧／复氧的心脏微血管内皮细胞损伤模型，采用分子生物学实验方法，证实丹酚酸B能增强蛋白激酶CmRNA、热休克蛋白70mRNA的表达，具有与缺氧预适应相类似的细胞保护效应，可增强细胞对随后较长时间缺氧／复氧损伤的耐受性，这结果可能是丹酚酸B预处理的细胞保护机制。4.3对脑的保护作用①对脑缺血损伤的保护作用脑缺血后，低氧可激活VEGF及其受体(VEGFR)系统，促进新生血管形成及血管增生，增加受累组织的血流灌注和供氧量，减少神经元的凋亡和死亡，减轻脑损伤程度。丹参能部分抑制缺血与再灌注之间的大脑皮层内激素一1基因表达，这可能是丹参对大脑局部缺血及再灌注的一个保护性机制[7]。②对学习记忆功能的影响采用大鼠、小鼠等动物脑缺血实验模型研究证明，丹酚酸B静脉注射可缩小缺血区面积，减少脑组织中MDA含量，缓解由于脑缺血引起的行为学障碍，对由此引起的记忆功能障碍有明显的改善作用。③丹参对中枢神经系统的作用实验证实，在清醒犬侧脑室注入微量丹参素产生脑电图慢波和犬的镇静作用；发现丹参对海马神经的缺氧性损伤有直接保护作用。夏文杰等研究结果显示在体外丹参酮ⅡA对神经细胞具有抗凋亡的作用，可以保护神经细胞。4.4抗炎和对免疫系统的作用丹参酮类显著抑制白介素一12p4o基因的mRNA水平的表达，而且丹参酮类强有力抑制白介素一12p40基因和卡巴粒链联的促进剂活性，且在转泵水平不调整白介素一12产物，即提示丹参酮的抗炎作用。体外绵羊红细胞溶解试验发现，丹参对此溶血模型有抑制作用且呈量效关系，且能加速巨噬细胞的吞噬作用和生物降解。4.5对消化系统的作用①对肝损伤具有保护作用丹参能促进肝细胞再生和抑制肝脏纤维化。纤维肝的形态学特征、纤维肝的免疫组织化学显示丹参提取物显著减少一平滑肌放射状细胞蛋白质表达，其活性受到抑制，说明丹参的热水浸出物抑制由胆汁阻塞的肝纤维和油脂过氧化。同样的对注射CC14引起肝细胞受伤，进而导致肝纤维化，用丹参水溶性成分也可通过拮抗肝星状细胞活性而抑制肝纤维化。②抗胃溃疡作用丹参水溶液给狗灌胃给药，对药物性利血平溃疡有明显保护作用，对乙酸性慢性溃疡有促进愈合作用，其主要作用机制是丹参能增加胃黏膜血流和电位差，减少氢离子的逆扩散，能保持黏膜屏障完整性，增强其防御功能的作用[8]。4.6有效预防呼吸困难综合征，减轻肺纤维化丹参对整体豚鼠实验性喘息有显著保护作用，丹参水提取物和甲醇提取物，均有抑制肺纤维化的作用，显示丹参有显著的防治支气管哮喘作用。4.7抗肿瘤作用丹参及丹参提取物抗肿瘤活性在中医药治疗肿瘤疾病中被广泛应用。近来实验已从抗各种肿瘤细胞的试验中得以证明它的抗癌潜力，其主要作用机制表现在对肿瘤细胞的诱导分化、增加肿瘤细胞凋亡和细胞增殖的抑制等方面。对各种肿瘤的作用具体表现如下。①对肝脏肿瘤的作用王氏等[9]研究人肝癌细胞株(SMMC-7721)的实验显示，丹参酮抑制癌细胞增殖的机制可能是抑制细胞DNA合成、PCNA表达和DNA多聚酶活性，从而使肿瘤细胞进人S期的比例减少，增殖活性降低。丹参酮小鼠肝癌细胞等有诱导分化作用，主要是通过抑制DNA多聚酶的活性、抑制c—myc、增强c．f0s的表达诱导细胞的分化。②对宫颈癌的作用通过丹参酮对人宫颈癌ME180细胞的诱导分化作用研究发现，丹参酮作用细胞后，细胞形态完好，细胞质内出现分化良好的细胞器；细胞生长明显被抑制，表现在倍增时间延长、倍增倍数减少、细胞饱和密度降低；细胞集落形成率及TDR渗入率明显降低；在细胞银染核仁形成区检测发现，细胞AgNOR数目减少，AgNOR颗粒在细胞中成聚合型，且高异倍体和巨B畸变也明显减少。③对白血病的作用研究发现，丹参酮对原代培养人急性早幼粒细胞白血病细胞(APL)有诱导分化作用，其可能通过抑制DNA多聚酶的活性、抑制c—myc、增强c_fos的表达来抑制细胞的增殖和诱导细胞的分化。在体外用丹参酮处理多种肿瘤细胞，其中包括人早幼粒白血病(NB4)、红白血病(K562)，实验结果发现，经丹参酮ⅡA处理后的肿瘤细胞生长和增殖受到明显的抑制。通过流式细胞仪分析，细胞被阻止于G0／GI期，而S期细胞数明显减少，凋亡细胞明显增加，细胞增殖指数降低.④对鼻咽癌的作用袁氏等在丹参酮ⅡA诱导人鼻咽癌细胞凋亡的体外试验中，电镜下可见胞体缩小，胞膜结构完整，染色质浓缩，核固缩深染或核碎裂的凋亡细胞；流式细胞仪检测结果显示，丹参酮ⅡA可上调人鼻咽癌细胞fas、bax、p53、p21基因的表达，而降低bcl-2d的表达；明显的AP峰，细胞凋亡指数明显高于对照组。充分显示丹参酮ⅡA能诱导人鼻咽癌细胞凋亡。⑤对肺癌的作用人肺癌细胞株(SPC—A一1)经过无毒剂量的丹参酮ⅡA(0．5mg／L)处理5d后，实验结果显示丹参酮确实促进了肿瘤细胞凋亡的发生，而这一机制可能在于凋亡抑制基因的抑制及促凋亡基因的上调。在丹参酮ⅡA对治疗肺癌细胞株(H446)的体外研究中试验结果提示，联合丹参酮ⅡA可以扩大了自杀基因的作用，在相当程度上弥补了自杀基因转导效率低，提高了对恶性肿瘤的疗效。⑥对胃癌的作用陈坚等实验研究显示，丹参酮