红细胞G6PD缺乏与药物性溶血

红细胞葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症与药物性溶血广东省人民医院儿科血液病专科沈沈沈沈亦亦亦亦逵逵逵逵红细胞酶缺乏又称为红细胞酶病。已知红细胞有20种酶，其中至少18种缺乏与溶血有关。红细胞葡萄糖6-磷酸脱氢酶（Glucose-6-PhosphateDehydrogenase,G6PD）缺乏是我国南方溶血性贫血的主要原因之一。G6PD缺乏性溶血有：蚕豆病、药物性溶血、感染性溶血、先天性非球形细胞性溶血性贫血（CNSHA）、新生儿溶血性高胆红素血症等。G6PD缺乏症患者服用氧化性药物（Oxidantdrugs）后引起的溶血性贫血，又称伯氨喹啉型溶血性贫血，Beutler等（1956）证实本病溶血是由于红细胞G6PD缺乏。国内首先（1963）由我院证实某些药物性溶血与G6PD缺乏有关。一．G6PDG6PDG6PDG6PD缺乏的遗传学⒈G6PD缺乏的发生率：遍及世界各地，WHO估计全世界G6PD缺乏者2～4亿。我国南方高于北方，广东发生率5.6～8.6%，G6PD缺乏者约400万左右。⒉G6PD的结构基因位点在X染色体长臂2区8带上（Xq28）。⒊G6PD缺乏为伴性（X）不完全显性遗传。G6PD缺乏基因的遗传规律（见图1）XYXXXYXYXXXXX：G6PD缺陷基因XY：正常男性，G6PD活性正常XY：男性半合子，G6PD严重缺乏XYXXXX：正常女性，G6PD活性正常XX：女性杂合子，G6PD中度缺乏XX：女性纯合子，G6PD严重缺乏XYXYXXXX图1111G6PDG6PDG6PDG6PD缺乏基因的遗传规律男性半合子与女性纯合子常发生溶血，而女性杂合子一般不发生溶血。故G6PD缺乏者发生溶血者，男＞女二．G6PDG6PDG6PDG6PD缺乏症与药物性溶血⒈引起G6PDG6PDG6PDG6PD缺乏症溶血的药物：过去将G6PD缺乏者由于药物引起溶血的药物谱定得过宽，根据国内外近期文献，将可能引起G6PD缺乏者溶血的药物分为三类（见表1）：⑴肯定能引起溶血的药物22种，因此禁用。⑵可能会引起溶血，对无CNSHA患者，在常规剂量下不引起溶血，只有在CNSHA患者，或/和超过治疗用量时才会引起溶血的药物35种；此类药应慎用。⑶怀疑引起溶血，见于国内外个别报道。表1111引起红细胞G6PDG6PDG6PDG6PD缺乏者溶血的药物抗疟药磺胺类解热镇痛药砜类其他第Ⅰ类：肯定能引起溶血的药物（共22种）伯氨喹啉磺胺甲异恶唑乙酰苯胺噻唑砜呋喃坦啶呋喃唑酮呋喃西林扑疟喹啉磺胺吡啶萘（樟脑）萘啶酸甲苯胺蓝戊奎对氨苯磺酰胺硝咪唑消心痛三硝基甲苯磺醋酰胺美蓝苯肼川莲珍珠粉第Ⅱ类：可能会引起溶血，但非CNSHA患者用正常剂量时不会溶血（共35种）氯喹磺胺甲嘧啶阿司匹林氯霉素链霉素雷米封奎宁磺酰乙胞嘧啶对乙酰氨基酚洗必泰维生素C对氨基苯甲酸乙胺嘧啶磺胺嘧啶非那西丁苯妥英钠苯海拉明秋水仙碱磺胺咪氨基比林左旋多巴丙磺舒普鲁卡因胺长效磺胺安替比林亚磺酸钠甲萘醌三氧甲苄氨嘧啶磺胺二甲异恶唑保泰松安坦扑尔敏奎尼丁安他唑啉维生素K维生素K3（甲萘醌）第Ⅲ类：文献报道可引起溶血的药物阿的平磺胺乙酰甲灭酸辣硫福宋钠乙酰苯肼亚甲蓝双氢克尿塞磺胺异恶唑消炎痛磺唑砜催产素二巯基丙醇新胂凡钠明水杨酸偶氮磺胺吡啶达普宋头孢霉素Ⅰ复方番泻叶合明亚硝酸盐硝酸盐牛黄Beutler(1994)最近指出，对G6PD缺乏症如乙酰苯胺、呋喃唑酮、伯氨喹啉、磺胺乙酰、磺胺甲基异恶唑等（表2）应避免应用。表2222G6PDG6PDG6PDG6PD缺乏者应避免应用的药物Acetanilid乙酰苯胺Furazolidone(Furoxone)呋喃唑酮MethyleneBlue亚甲蓝Nalidixicacid(NegGram)萘啶酸Naphthalene萘（樟脑丸）Niridazole(Ambilhar)硝唑咪Isobutylnitrite亚硝酸异丁酯Nitrofurantoin(Furadantin)呋喃坦啶Phenazopyridine(Pyridium)苯偶氮吡啶Phenylhydrazine苯肼Primaquine伯氨喹啉Sulfacetamide乙酰磺胺Sulfamethoxazole(Gantanol)磺胺甲基异恶唑Sulfanilamide氨苯磺胺Sulfapyridine磺胺吡啶Thiazolesulfone噻唑砜Toluidineblue甲苯胺蓝Trinitrotoluene(TNT)三硝基甲苯Urateoxidase尿酸氧化酶［BeutlerE：G6PDDeficiency.Blood.84(11)：3613～3636.1994］国内（1957～1993）文献报告G6PD缺乏性药物性溶血1791例，其中：抗疟药908例（占50.7%）呋喃类237例（占13.3%）解热镇痛药188例（10.5%）：包括小儿退热片（含阿司匹林等）、氨基比林、阿司匹林、APC（含阿司匹林、非那西丁等）、去痛片（含氨基比林、非那西丁等）、安乃近。阿司匹林代谢产物O-水杨酸盐（O-Salicylate），具有强的氧化性，常规剂量下对婴幼儿易发生溶血，合并感染或并用其他药物使溶血加剧（如APC）。非那西丁代谢产物2-羟基非那西丁也有强的氧化性，易发生溶血。对乙酰氨基酚及其代谢产物在人体内不会引起氧化性损伤，故不易引起溶血。Beutler并指出：某些常用药物对无CNSHA的G6PD缺乏者给予治疗剂量可能是安全的（表3）。表3333G6PDG6PDG6PDG6PD缺乏者在治疗剂量下可能是安全的药物（无CNSHACNSHACNSHACNSHA的G6PDG6PDG6PDG6PD缺乏者）Acetaminnophen(Paracetamol,Tylenol,Tralgon)对乙酰氨基酚Acetophentidin(Phenacetin)非那西丁Acetylsalicylicacid(aspirin)阿司匹林Aminopyrin(Pyramidon,amidopyrine)氨基比林匹拉米洞Actazoline(Antistine)安太唑啉、安他心Antipyrine安替比林Ascorbicacid(vitaminC)Benzhexol(Artane)苯海索赔（安坦）Chloramphenicol氯霉素Chlorguanidine(Proguanil,Paludrine)氯胍Chloroquine氯喹Colchicine秋水仙素Diphenyhydramine(Benadryl)苯海拉明Isoniazid异烟肼L-Dopa左旋多巴Menadionesodiumbisulfite水溶性维生素K3Menapthone维生素K3p-aminobenzoicacid氨基苯甲酸Phenylbutazone保泰松Phenytoin苯妥英钠Probenecid(Benemid)丙磺舒Procainamidehydrochloride(Pronestyl)普鲁卡因酰胺Primethamine(Daraprim)乙胺嘧啶Quinidine奎尼丁Quinine奎宁Streptomycin链霉素Sulfadiazine磺胺嘧啶Sulfaguanidine磺胺胍Sulfamerazine磺胺甲基嘧啶Sulfamethoxypridazine(Kynex)长效磺胺（磺胺甲氧哒嗪）Sulfisoxazole(Gantrisin)磺胺二甲异恶唑Tiaprofenicacid苯噻丙酸Trimethoprim三甲氧苄胺嘧啶Tripelennamine(Pyribenzamine)去敏灵［BeutlerE：G6PDDeficiency.Blood.84(11)：3613～36361994］⒉药物可能性引起G6PDG6PDG6PDG6PD缺乏者的溶血，常伴发感染与其他因素：如对乙酰氨基酚在G6PD缺乏的志愿者每日服用2克不发生溶血；而在伴有感染或其他因素时的志愿者，在服用大剂量（每日服3.6克）时可能引起溶血（Beutler.1994）。国内未见对乙酰氨基酚引起G6PD缺乏者发生溶血的报告。⑴诱发G6PD缺乏者溶血的感染，包括病毒（上感、肝炎、传单、腮腺炎等）、细菌（肺炎、伤寒、沙门氏菌属、β链球菌等）及立克次氏体等感染。感染诱发溶血的机制：由于白细胞吞噬病原体后产生多种超氧自由基（H2O2、O－·２）→G6PD缺乏红细胞膜及Hb遭受氧化→红细胞破坏→溶血。但感染常与用药并存，有时要确定是感染还是药物诱发溶血的原因较困难。⑵G6PD缺乏的CNSHA：以慢性贫血、黄疸、脾肿大三大特征，G6PD活性重度缺乏。常在可能引起溶血的药物，用治疗剂量或大剂量时加重溶血。⑶药物超常剂量时，如大剂量阿司匹林和磺胺类药物可诱发溶血。⑷肠道吸收、肝脏解毒、肾脏排泄功能不全时，服用某些治疗剂量氧化性药物时，易发生溶血。⑸严重缺氧、氧自由基产生过多或清除率下降，或超氧歧化酶活性下降时，易发生溶血。三．G6PDG6PDG6PDG6PD缺乏性药物性溶血的机制⒈G6PD活性正常者，能生成足够的NADPH（还原型辅酶Ⅱ）和有足够量GSH（谷胱甘肽），保证了红细胞内氧化还原系统的正常功能和自身的抗氧化作用，从而保护红细胞膜、酶蛋白及Hb免受外源性（氧化性药物）及内源性（超氧自由基H2O2，O－·２）氧化性损害。（见图2）注：GSH-Px谷胱甘肽过氧化物酶GSH-R谷胱甘肽还原酶MHb-R高铁血红蛋白还原酶图2红细胞G6PDG6PDG6PDG6PD代谢特征⒉G6PD缺乏者，NADPH及GSH减少，导致红细胞抗氧化功能降低，当氧化剂（药物、超氧自由基H2O2，O－·２）的作用下，使GSH→GSSG，同时红细胞膜、脂质过氧化及Hb被进一步氧化（Hb中β链93位上半胱氨酸的-SH被→氧化）→变性高铁Hb及大量Heinz小体→红细胞破坏→溶血。（图3）氧化性药物超氧自由基H2O2、O－·２G6PDG6PDG6PDG6PD↓HbFeHbFeHbFeHbFe2222＋HHHHbbbbFFFFeeee3333＋NADPHNADPHNADPHNADPH↓HeinzHeinzHeinzHeinz小体红细胞膜蛋白、酶中-SH基减少溶血GSHGSHGSHGSH↓抗氧化性能降低H2O2.O－·２图3333G6PDG6PDG6PDG6PD缺乏性药物溶血机制四．G6PDG6PDG6PDG6PD缺乏性药物性溶血的诊断⒈溶血发生前2天内有服用可疑药物史。⒉有急性溶血的临床表现：⑴急剧发生面色苍白、巩膜与皮肤黄染、血样尿。⑵血像：严重贫血，红细胞＜2×1012/L血红蛋白＜90g/L。⑶血游离血红蛋白＞100mg/L。⑷尿检：稳血试验阳性、血红蛋白定性阳性、蛋白强阳性，红细胞少见。⒊红细胞G6PD活性测定：实验室证实G6PD活性缺乏，重度缺乏者男孩＞女孩（8∶1）。（见表4）表4444红细胞G6PDG6PDG6PDG6PD活性测定结果的判断G6PDIU/gHb6PGDIU/gHbG6PD/6PGD比值正常年长儿、成人9.3～13.28.0～11.60.99～1.29新生儿11.9～19.18.0～15.01.1～1.7重度缺乏（半合子、纯合子）＜2＜0.2中度缺乏（杂合子）＞2～9.30.21～0.98*1μmNADPH/gHb/min＝G6PD1IU/gHbNADPNADPHNADPNADPHH＋H＋6磷酸葡萄糖6磷酸葡萄糖酸磷酸戊糖G6PDG6PDG6PDG6PD6PGD6PGD6PGD6PGD⒋G6PD缺乏者的药物性溶血，应排除感染所致。⒌G6PD活性正常者应排除免疫性及不稳定Hb病。五．G6PDG6PDG6PDG6PD缺乏性药物性溶血的防治⒈立即停用一切可疑药物，进一步确诊与排除其他溶血原因。⒉输注浓缩红细胞：重度贫血者，应进行输注红细胞以纠正贫血，血源应选择G6PD活性正常者，每次输注红细胞4ml/kg，可提高血红蛋白10g/L。⒊防治感染、输液与纠正酸中毒(5%碳酸氢钠溶液5ml/kg.次)，碱化尿液，防治急性肾功能衰竭。⒋对已确诊为G6PD缺乏者，给予随身携带“药物警告卡”，列出可能诱发溶血的药物。⒌