缩合反应

1CondensationReaction缩合反应定义：两个或多个有机化合物分子通过反应形成一个新的较大分子的反应，或同一个分子发生分子内的反应形成新分子都可称为缩合反应。-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应-羟烷基、-羰烷基化反应亚甲基化反应，-环氧烷基化（Darzens）反应环加成反应本章主要内容23第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应一、-羟烷基化反应羰基位碳原子的-羟烷基化反应（羟醛缩合）不饱和烃的-羟烷基化反应（Prins反应）芳醛的-羟烷基化反应（安息香缩合）有机金属化合物的-羟烷基化反应1.羟醛缩合（AldolCondensation）定义：含有-活泼氢的醛或酮在酸或碱的催化下发生自身缩合，或与另一分子的醛或酮发生缩合，生成-羟基醛或酮类化合物的反应。4反应机理（a）碱催化（b）酸催化5应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产(1)含有-活泼氢的醛或酮的自身缩合6酮的反应活性较醛低，因此，某些酮的自身缩合需用特殊方法，如索氏抽提器。7碱催化的不对称酮的缩合，反应主要发生在羰基-位上取代基较少的碳原子上。8(2)芳醛与含有α-活性氢的醛酮之间的缩合(Claisen-Schimidt反应)芳醛和脂肪族醛、酮在碱催化下缩合而成α,β-不饱和醛、酮的反应称为Claisen-Schimidt反应。产物的构型一般都是反式910芳醛与不对称酮的缩合，在酸或碱催化下，区域选择性不同。怎么理解？11List,B.etal,J.Am.Chem.Soc.2000,122,2395NHCOOHR=Ar,78%ee;R=Alkyl,99%ee,R=4-NO2Ph,78%eeROHOR'+ROR'OHCatalystDMSO,RT应用：制备手性-羟基醛（酮）12(3)甲醛与含有α-活性氢的醛酮之间的缩合(TollensCondensation)Notes:含有一个以上活性氢的醛能发生多羟甲基化反应应用：季戊四醇的工业合成13(4)含不同α-H醛酮之间的反应-----定向羟醛缩合14(a)烯醇盐法立体化学i.动力学控制15ii.热力学控制161718(b)烯醇硅醚法（Mukaiyama羟醛缩合）Lewisacids:TiCl4,BF3,四烃基铵氟化物等反应机理：1920特点（1）避免了醛的自身缩合；（2）亚胺锂盐具有较大的亲核性，有利于进行缩合反应。(C)亚胺法21想让哪位α-H活化就让它与胺反应意义:选择性高22(5)分子内醇醛缩合及Robinson环化反应23Robinson环化：脂环酮与,－不饱和酮发生共轭加成（Michaeladdition），其产物接着发生分子内醛醇缩合，在原有环结构基础上又引入一个环。2425反应机理：26应用：合成稠环，如甾类，萜类化合物272.不饱和烃的-羟烷基化反应（Prins反应）28Mechanism2930应用：A:制备1,3二醇+HCHOHCOOHOCHOOCHOH2OOHOHB:制备1,3二氧六环+HCHO酸性树脂O313.安息香缩合（BenzoinCondensation）定义：芳醛在含水乙醇中，以氰化钠(钾)为催化剂，加热后发生双分子缩合生成－羟酮的反应称为安息香缩合。2C6H5CHOC6H5COHCOHC6H5CN-95.6%32ArCH+CN-CArOCNHCArOHCNCOHAr'ArCHONCCOHAr'ArCONCCOHHAr'ArCOCOHHAr'ProtontransferOMechanism：33Notes(1)某些具有烷基、烷氧基、卤素、羟基等给电子基团的苯甲醛，可发生自身缩合。(2)不同芳醛分子之间亦可发生缩合反应。(3)强吸电子、强供电子取代基对反应都不利。CH3OCHO2CH3OCOCHOHOCH3KCN/EtOH44%CHO(CH3)2NCOCHOHCN-/EtOH65%(CH3)2NCHO+34NaCN剧毒，可用噻唑鎓盐、咪唑鎓盐等代替35Mechanism364.有机金属化合物的-羟烷基化反应(1)Reformatsky反应定义：醛或酮与α-卤代酸酯在金属锌粉作用下缩合，得到-羟基酸酯或脱水得,-不饱和酸酯的反应。37Mechanism：38有机锌试剂的制备XCH2CO2EtZnXZnCH2CO2EtTHF关键：锌粉的活化a:20%HCl处理，丙酮，乙醚洗涤，干燥b:金属钠、钾、萘锂还原无水ZnCl2，该锌粉活性很高，室温下可以反应39ICH2COOC2H5BrCH2COOC2H5ClCH2COOC2H5-卤代酸酯的活性顺序为：4041Reformatsky反应的应用•合成-羟基羧酸酯•合成-羟基羧酸•醛、酮增长碳链的方法之一42应用实例：合成维生素A43(2)Grignard反应44二、-卤烷基化反应（Blanc反应）定义：芳烃在甲醛、氯化氢及无水ZnCl2(或AlCl3、SnCl4)或质子酸(H2SO4、H3PO4、HOAc)等缩合剂存在下，在芳环上引入氯甲基(-CH2Cl)的反应ArH+HCHOHCl/ZnCl2ArCH2Cl氯甲基化试剂：二甲氧基甲烷/氯化氢，氯甲基甲醚/氯化锌如用溴化氢、碘化氢代替氯化氢则发生溴甲基化、碘甲基化反应45机理：如用氯甲基甲醚/氯化锌：464748ArCH2Cl可转化为：ArCH2OH,ArCH2OR,ArCHO,ArCH2CN,ArCH2NH2(R2)及延长碳链ArCH2ClNaOHKCNNH3R3NArCH2OHArCHO[O]ArCH2CNArCH2COOHH2O(H+)ArCH2NH2ArCH2NR3Cl应用：4950三、-氨烷基化反应Mannich反应Pictet-Spengler反应（了解）Strecker反应（了解）511.Mannich反应定义：具有活性氢的化合物与甲醛（或其他醛）、胺进行缩合，生成氨甲基衍生物的反应称Mannich反应。含活泼氢的酮甲醛或其它醛仲胺或伯胺-氨基酮衍生物（Mannich碱）52Mechanism：5354Notes(1).活性氢化合物有醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及某些杂环化合物。55(3).当使用胺或伯胺时，若活性氢化合物与甲醛过量，所有氨上的氢均可参与缩合反应。同理，当反应物具有两个或两个以上活性氢时，则在甲醛、胺过量的情况下生成多氨甲基化产物。3RCOCH33HCHONH3++N(CH2CH2COR)3RCOCH3＋3HCHO＋3NH3COC(CH2NH2)3R(2).所用的胺可以是伯胺、仲胺或氨，芳香胺也可发生该反应。56(4).除甲醛（多聚甲醛）外，其他活性大的脂肪醛、芳香醛如乙醛、苯甲醛也可使用，但活性比甲醛小。57伯胺有两个反应部位(5).当同一分子的两个活性氢与伯胺（或氨）、甲醛进行Mannich反应时，可能形成环状物58应用：a.制备C-氨甲基化产物b.Mannich碱消除形成烯键59c.转化(如亲核试剂置换)NHCH2COOHHCl/H2ONCH2CNNaCN/H2O/EtOHNHCH2N(CH3)2H3COCOCH3H3COCOCH2CH2NMe2.HClH3COCOCH2CH3HCHOMe2NH.HCl73%H2RaneyNid.制备多一个碳的同系物60抗疟疾药常洛林的合成NHOHHCHONHNHOHNNCH2CH2比较定位强度镇吐药奥丹西隆的合成61Tropinone的合成（托品酮或颠茄酮）1902年WillstatterTropinone1912年Mannich反应出现；1917年Robinson用于合成TropinoneONH3C''O20步TropinoneTropinoneCHOCHOONH2H3CCOOHCOOH++ONH3CCOOHCOOHH+622.Pictet-Spengler反应63定义：醛或酮用氰化氢、过量氨（或胺类）作用可一步得到-氨基腈，水解生成-氨基酸的反应称为Strecker反应。该反应是制备（d，l）--氨基酸的方便方法。CORR(H)HCNNH3CCNRR(H)NH2HClH2OCCOOHRR(H)NH2ONaCNNH4ClCCNNH2水解CCOOHNH2++3.Strecker反应64第二节-羟烷基、-羰烷基化反应一、β-羟烷基化反应芳烃的-羟烷基化活性亚甲基化合物的-羟烷基化有机金属化合物的-羟烷基化651.芳烃的β-羟烷基化在Lewis酸催化下，芳烃与环氧乙烷发生Friedel-Crafts反应，生成-芳基乙醇的反应。66H2C(COOC2H5)2CH(COOC2H5)2CH2CH2O/EtOHC2H5OHEtONaHCCOOC2H5COOC2H5CH2CH2OHOCOOC2H5O(70%)2.活性亚甲基化合物的-羟烷基化673.有机金属化合物的-羟烷基化2CH2CH2O1.2.C4H9MgBrH2OC4H9CH2CH2OHCHCH2OC6H51.2.H2OCH3MgIC6H5CHCH2CH3OHCHCH2OCH3(CH3)2CuLi(C2H5)2O,0℃CH3CHCH2CH3OH(89%)(62%)68二、β-羰烷基化反应1.Michael反应定义：活性亚甲基化合物和,-不饱和羰基化合物在碱性催化剂存在下发生加成缩合，生成-羰烷基类化合物的反应，称Michael反应。ORCH2EWGBaseOREWG69Michael供电体：在碱的催化下能形成碳负离子的活性亚甲基化合物，如丙二酸酯类、氰乙酸酯类、－酮酯类、乙酰丙酮类、硝基烷类、砜类等。Michael受电体：,-不饱和羰基化合物及其衍生物，如,-烯醛类、,-烯酮类、,-炔酮类、,-烯腈类、,-烯酯类、,-烯酰胺类、杂环,-烯烃、,-不饱和硝基化合物等。70ORCH2EWGBaseOREWGRCHEWGOREWGOHREWGMechanism:71Notes：(1).碱的种类很多，有醇钠(钾)、氢氧化钠(钾)、金属钠、氢化钠、氨基钠、Py、TEA等。如供电体酸性大，则可选用相对较弱的碱，反之，则应选用较强的碱。OCOOC2H5OCH3＋K2CO3/acetoneOCOOC2H5COCH379%20oC,40h72(2).对Michael供电体而言，酸度越大则活性越高。而对Michael受电体来说，吸电子基的吸电子能力越强，则其活性越大。因此，当有选择时，应当选用活性大的Michael供电体及受电体来完成反应。C6H5CH=CHCOC6H5CH2(CO2C2H5)2CHC6H5CH(CO2C2H5)2C6H5COCH2+NH98%heat,EtOHC6H5COCH3+sameconditiondifficultC6H5CH=C(CO2C2H5)273(3).不对称酮的Michael加成，主要发生在取代基较多的碳原子上。OROR+H2CCHCOCH3OCH2CH2COCH3O在取代基多的一侧取代74Michael反应的应用：a.引进三个碳原子的侧链CCCO,-不饱和酮CCO共轭加成Michael加成CCOOH1,5-二羰基化合物BHCCCOCCOO+CH2=CHCOOCH3EtONaOCH2CH2COOCH375OOO加成-缩合Robinson成环CCOOH1,5-二羰基化合物:B-OOCH2CH2COCH3NaOHH2OOOHOOOb.合成二环或多环不饱和酮类76安眠药格鲁米特的合成772.金属有机化合物的-羰烷基化反应有机金属试剂与,-不饱和羰基化合物加成时，既可进攻羰基发生1,2-加成，也可进攻共轭体系发生1,4-加成。因此，如要发生1,4-加成反应，需选择合适的有机金属试剂。一般来说，稳定性小但活性大的金属试剂如CH3Li、苯基钠一般优先进攻羰基，而活性小的有机金属试剂才发生1,4-共轭加成。1.RMgX/CuXOOCH3OOOCH3OMgBrCuBr78CuClCH3MgBr＋[CH3:Cu(I)Cl]－MgBr＋CH3CH=CHCOCH3HCCCH3OH3CHC+CH