药物化学02镇静催眠药

2020/11/5第2章镇静催眠药、抗癫痫及抗精神失常药2020/11/542.5%随着生活节奏加快、工作压力增大，失眠现象越来越普遍。最近的一次问卷调查数据显示，中国有42.5%的人存在着不同程度的失眠问题，其中一半以上的人会在白天精神不振。统计失眠2020/11/5人的睡眠时间Sleepdurationonweekdays19.4%35.4%23.3%9.4%3.0%6.5%2.8%0.2%0%5%10%15%20%25%30%35%40%4h4-5h]5-6h]6-7h]7-8h]8-9h]9-10h10h2020/11/5我们究竟需要多少睡眠量?•充足的睡眠量指第二天不觉得思睡。•如果思睡影响了日常的生活，那您需要更多的睡眠。•不同生命阶段需要不同的睡眠需求。婴儿24h幼儿9-12h学童9-10h成年人7-9h老人5-7h2020/11/5失眠的定义失眠是睡眠的发生或维持发生障碍，使睡眠的质和量不能满足个体生理需要。白日产生一系列睡眠不足的临床症状：次晨感到头昏、精神不振、乏力等。失眠的具体表现形式包括:难以入睡从睡眠中频繁觉醒早醒睡眠时间短“非恢复性睡眠”2020/11/5常見失眠原因大概可分为六类︰(1)心理上的因素(2)身体的因素(3)药物(4)环境的干扰(5)生活习惯(6)时差2020/11/5失眠的对策偶尔的失眠不会怎样，人会在失眠后出现补眠的现象。不建議马上靠藥物來改善，依照失眠者的個人情形來做調整。若是长期慢性的失眠(超过一个星期)，不管什么原因引起的，如果使情绪紧张，就必须看医生了。如果醫師評估後，認為必須服藥，就應該遵照醫師的指示服用。2020/11/5常用的安眠药短效型安眠藥幫助提前入睡（持續作用時間：小於4小時）如导眠静中效型安眠藥增加睡眠時間（持續作用時間：4—10小時）如利福全長效型安眠藥治療嚴重的失眠（持續作用時間：大於１0小時）如安定（烦宁）、美得眠等。2020/11/5癫痫癫痫又称巅疾、痫证，俗称“羊癫风”，是一种发作性神经异常病证。以突然晕倒，昏不知人，口吐涎沫，两目上视，四肢抽搐，惊挚啼叫，喉中发出异声，片刻即醒，醒后复如常人为特点。2020/11/5癫痫是由于大脑局部神经元兴奋性过高，反复发生阵发性过度放电所引起的脑功能障碍。阻断电压依赖性的Na+通道，降低或防止过度的放电，也提高脑内组织受刺激的兴奋阀，从而提高发作的阀值。如巴比妥类药物。作为GABA-T的抑制剂，延长GABA失活的过程，从而使GABA含量增加，增加了抑制性的递质，降低神经的兴奋性。如苯二氮卓类药物。抗癫痫药物的作用机制2020/11/5癫痫的治疗原则目前选择药物的依据主要是根据发作类型。强直阵挛发作苯巴比妥、丙戊酸、苯妥英失神发作丙戊酸、卡马西平、乙琥胺肌阵挛发作丙戊酸、氯硝安定、苯妥英失张力发作丙戊酸、氯硝安定、苯妥英少年肌阵挛丙戊酸、乙琥胺、扑痫酮婴儿痉挛症硝基安定、氯硝安定2020/11/5精神失常分类精神分裂症幻觉妄想躁狂症抑郁症焦虑症思维、情感、行为之间不协调，精神与现实脱离的一种精神病抗精神分裂药（氯丙嗪）抗躁狂药（碳酸锂）抗抑郁药（丙米嗪）抗焦虑药（BZD）2020/11/5精神分裂症精神分裂症是所谓内因性精神病中的一种，在精神病院的住院患者中60－70%为精神分裂症患者，其发病率约为0.6－0.8%。本病患者一般无意识和智能方面的障碍，发作时临床表现主要是妄想和幻觉。关系妄想被害妄想嫉妒妄想夸大妄想疑病妄想幻听幻视幻嗅幻味幻触内脏幻觉2020/11/5抑郁症2020/11/5抑郁症的典型症状情绪低落：抑郁情感高兴不起来压抑、沮丧、烦恼、悲伤兴趣下降或消失：不能从工作、学习、家庭生活及娱乐活动中获得快乐感受“什么都没意思”抑郁症是一种常见的精神疾病，主要表现为：•三无——无助、无望、无价值•三自——自责、自罪、自杀2020/11/5抑郁症的症状统计2020/11/5一般人在焦慮時情緒上會感到緊張、不安、焦急、擔心甚至恐懼；生理方面則會產生心跳加快、呼吸急促、發抖、肌肉緊張、頭痛、冒冷汗或手心冒汗、口乾、腹瀉等反應。焦虑症焦虑是一种合并生理、心理、情绪、认知与行为等的综合反应。2020/11/5抗精神失常药精神分裂症、躁狂症、抑郁症以及焦虑症为精神活动障碍症。其病因较复杂。抗精神失常药应用最广的为吩噻嗪类药物，如氯丙嗪、奋乃静、三氟拉嗪等。其次是噻吨类，如氯普噻吨、氟哌噻吨等；丁酰苯类如氟哌啶醇等；苯酰胺类如舒比利、泰比利等。2020/11/5中枢神经系统抑制药物镇静催眠药、抗癫痫药及抗精神失常药均属于中枢神经系统抑制药物。抑制中枢神经系统药物的结构酰脲类苯二氮卓类其它类2020/11/5一、镇静催眠药引起类似正常睡眠状态的药物称为催眠药；小剂量使用时使患者处于安静或思睡的状态称为镇静药。镇静和催眠小剂量镇静中等剂量催眠大剂量深度抑制（麻醉）过量死亡定义2020/11/5镇静催眠药的结构类型巴比妥类苯二氮卓类其它类2020/11/51.巴比妥类1903，费希尔Fischer确证了巴比妥类药物的疗效。随后相继合成了数百种巴比妥类药物，实际应用的有20多种，常用的仅10多种。2020/11/51).巴比妥类药物的结构巴比妥酸Barbituricacid巴比妥类BarbituratesNHNOOOR1R2R3NHHNOOO1234562020/11/52).巴比妥类药物的分类（1）名称R1R2R3X作用时间用途巴比妥BarbitalC2H5C2H5HO长效4-12h镇静、催眠、抗癫痫苯巴比妥PhenobarbitalC2H5C6H5HO长效4-12h镇静、催眠、抗癫痫NHNOOXR1R2R32020/11/52).巴比妥类药物的分类（2）名称R1R2R3X作用时间用途异戊巴比妥AmobarbitalC2H5CH2CH2CH(CH3)2HO中效2-8h镇静、催眠、麻醉前给药环己巴比妥CyclobarbitalC2H5HO中效2-8h镇静、催眠NHNOOXR1R2R32020/11/52).巴比妥类药物的分类（3）名称R1R2R3X作用时间用途司可巴比妥SecobarbitalCH2CH=CH2HO短效1-4h催眠、麻醉前给药戊巴比妥PentobarbitalC2H5HO短效2-4h催眠、麻醉前给药CH(CH2)2CH3CH3CH(CH2)2CH3CH3NHNOOXR1R2R32020/11/52).巴比妥类药物的分类（4）名称R1R2R3X作用时间用途海索比妥HexobarbitalCH3CH3O超短效1h催眠、静脉麻醉药硫喷妥钠ThiopentalsodiumC2H5H-S-Na超短效0.75h催眠、静脉麻醉药CH(CH2)2CH3CH3NHNOOXR1R2R32020/11/5巴比妥类药物的互变异构内酰胺Lactam内酰亚胺LactimBarbituricacidMonolactimDilactimTrilactimNNHOOHOHNNOOHOHNNHOOOHHNNHOOONHONOH2020/11/53）.巴比妥药物的理化通性A、弱酸性水溶液中烯醇式结构呈弱酸性，其钠盐可供制备注射剂用。本类药物的钠盐水溶液应避免与空气中的CO2接触，防止析出游离体沉淀。2020/11/53）.巴比妥药物的理化通性B、水解性分子中具酰脲结构，本类药物与氢氧化钠溶液一起加热时，其酰脲结构即水解，水解后生成无效物质，并放出氨气，可使红色石蕊试纸变蓝。此类药物大多做成粉剂，原因是。。。？2020/11/54).巴比妥类药物的构效关系巴比妥药物的作用机理是使大脑皮质细胞的兴奋性下降，从而产生很强的中枢神经抑制作用。研究证实，药物的结构及性质决定了其作用的强弱、快慢、作用时间长短。酸性解离常数对药物作用的影响脂水分配系数对药物作用的影响2020/11/5酸性解离常数对药物作用的影响名称pKa未解离百分率作用巴比妥酸4.120.052无效5-苯基巴比妥酸3.750.022无效苯巴比妥7.2943.70长效异戊巴比妥7.975.97中效戊巴比妥8.079.92短效海索比妥8.4090.91超短效1,3-二乙基-5-乙基-5-苯基巴比妥酸－100无效2020/11/51、C5位上的取代：两个H必须同时被取代2、C5位取代基的碳原子总数在4-9个3、C2以硫代氧，脂溶性增加，硫喷妥钠是临床常用的静脉注射麻醉药，起效快，作用时间短4、1位N原子上如引入甲基，使酸度下降，脂溶性增大，起效快5、5位取代基的代谢效应NNHOOXR1R2R3123456脂水分配系数对药物作用的影响lgP值～2.0的药物，易于透过血脑屏障。2020/11/5副作用耐药性成瘾性中毒国家特殊管理的二类精神药品停药反跳成瘾性肝酶诱导活性，耐药性过量引起中毒，甚至死亡2020/11/5NHNHOOO长效的镇静催眠药抗惊厥抗癫痫母核：(1H,3H,5H)嘧啶取代基：5-乙基-5-苯基-2,4,6-三酮5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮※苯巴比妥2020/11/5白色结晶，无臭，味微苦；难溶于水，能溶于乙醚和乙醇，微溶氯仿；苯巴比妥酸性NHNHOOONHNOHOONHNO-OOPy.H2O可以做成钠盐，10%钠盐水溶液的PH=9.5苯巴比妥理化性质2020/11/5本品水溶液在适当碱性下，滴加硝酸银试液，即产生白色沉淀，振摇，沉淀即溶解，继续加硝酸银试液，沉淀不再溶解。与铜吡啶试液作用显紫色。与重金属的反应苯巴比妥的显色特性苯巴比妥+铜吡啶试液吡啶紫色或紫色沉淀2020/11/5苯巴比妥的合成（苯乙酰胺）OHCl[]ONa[],CH3ONaC=OH2NH2N)((I)C2H5-C[]C2H5BrCOOC2H5COOC2H5COOC2H5COOC2H5-CHHCl[],C2H5ONaOC2H5OC2H5O=CCOOC2H5COOC2H5-C=C-ONa-CH2COOC2H5C2H5OH,H2SO4CH2CONH2NHNOHOH3CH3COHONN[水解]酯化[]，缩合酸化[]，[]消除乙酰化环合酸析2020/11/5其他典型药物异戊巴比妥：5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）-嘧啶三酮司可巴比妥：5-烯丙基-5-（1-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）-嘧啶三酮2020/11/5发现1,4-苯二氮卓类药物的发现2.苯二氮卓类七环的拼合产物——氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物，副作用小，其发现纯属偶然。NONXR2R1NNClNHCH3OXNNR2R1O目标产物实验产物氯氮卓2020/11/51).苯二氮卓类药物的发展1960’年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。具有由一个苯环和一个七元亚胺-内酰胺环拼合而成的苯二氮卓母核。6'5'4'3'2'1'NNO1234567892020/11/5经构效关系研究，得到地西泮，及一系列同型药物。NNClNHCH3ONNClCH3O氯氮卓地西泮发展苯二氮卓类近40年发展起来的一类有较好抗焦虑和镇静催眠作用。由于它们的毒副作用小，安全范围大，目前巳取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物。2020/11/5R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮CH2HFClO氟托西泮HOHHClO奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮HOHClClO劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮NNR4R1XR2R32020/11/52).苯二氮卓类药物的构效关系①A环7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降NNOABC1234567891'2'3'4'5