第五章药物相互作用与配伍禁忌

第五章药物相互k作用及配伍禁忌苏州卫生职业技术学院向敏2010-10-21问题的提出临床联合使用药物激增伴随而来的是ADR激增如何合理联合用药？必须关注药物之间的相互作用。1药物相互作用的定义DRUG-DRUGINTERACTION同时或间隔一定时间先后使用两种或两种以上的药物时，由于药物之间或药物-机体-药物之间的反应，改变了药物原来的体内过程、组织对药物的感受性或药物的理化性质，而产生单种药物所没有的药理作用或不良反应，称为药物相互作用，或药物交互作用相互作用对(interactionpair)能够引起药物效应变化的两个药物目标药物(objectdrug,orindexdrug)在联合用药中，药效发生变化的药物相互作用药物，促发药物(interactiondrug,orprecipitatingdrug)在联合用药中，引起其他药物发生变化的药物相关概念2药物相互作用的研究对象药物在体外和药物在体内的相互作用药物在体外的相互作用属药剂学(Pharmaceutics)或药物化学(Medicinalchemistry)的研究范畴药物在体内的相互作用属临床药理学(Clinicalpharmacology)和临床药学(Clinicalpharmacy)的研究范畴3药物相互作用的结果药效增强或减弱毒副作用增加或减轻药物理化性质变化出现始料不及的不良反应有利于临床治疗的相互作用(有益）不利于临床治疗的相互作用（不良）两者兼有的相互作用（有争议）体内的药物相互作用远比体外隐蔽；间隔较长时间用药引起的相互作用，更易被人忽略；盲目杂乱地并用药物越多，不良反应的几率越高；病人自行添用药物或同时接受几位互不联系的医生的治疗，不良反应发生的机会增加4体内药物相互作用的特点抗高血压药强心苷类抗心律失常药抗精神失常药抗凝血药…即使合并应用的各药的剂量均为治疗量，由于单种药物固有不良反应的累加或由于药物相互作用的可能性相应增加，必然会增加药物的不良反应合用药物的数量与药物不良反应的发生率呈正相关1合用1~5种药物时，不良反应发生率为3.3％~18.6％；2合用6种以上药物时，不良反应增至19.8％~81.4％。协同青霉素+丙磺舒；TMP+SMZ；吗啡+阿托品；双氢氯噻嗪+各类降压药拮抗生理性：作用相反：吗啡-尼可刹米(呼吸中枢)药理性：受体阻滞：乙酰胆碱-阿托品生化性：药代动力学影响：肝药酶诱导与抑制；血浆蛋白高结合率化学性：鱼精蛋白(阳电荷)-肝素(阴电荷)普洛萘尔(受体阻断剂)+地高辛(强心苷类)普洛萘尔降低心肌收缩力降低心输出量降低心肌耗氧量减慢窦房结自律性减慢房室传导强心苷加强心肌收缩力增加心输出量降低心肌耗氧量减慢窦房结自律性减慢房室传导有潜在洋地黄中毒的病人，对普萘洛尔更敏感，合用易导致严重心动过缓和房室阻滞合用对心衰具有良好的治疗作用正确对待药物相互作用有益作用与不良反应的矛盾统一根据将有益作用与不良反应的矛盾转化病情变化治疗需要药物剂量用药方法个体差异等因素二药物相互作用的分类A.体外药物相互作用B.体内药物相互作用物理性配伍变化化学性配伍变化药动学药效学第二节体外药物相互作用一、体外药物相互作用是指在患者用药之前（即药物尚未进入到机体之前），两种或多种药物相互间发生化学或物理性相互作用，使药性发生变化。有时沉淀不易察觉案例：20%磺胺嘧啶钠注射液(pH9.5~11.0)与10%葡萄糖注射液(pH3.2~5.5)混合后，pH值改变，磺胺嘧啶结晶析出，进入微血管后引起栓塞，导致周围循环衰竭。药物配伍禁忌是指两种以上药物混合使用或药物制成制剂时,发生体外的相互作用,出现使药物中和、水解、破坏失效等理化反应,这时可能发生浑浊、沉淀、产生气体及变色等外观异常的现象。后果：增强或减弱物理配伍变化药物配伍时发生了物理性质的改变分离沉淀潮解液化案例：氢化可的松注射剂可作成50%乙醇的溶液，如与其它水溶性注射剂混合，乙醇被稀释，氢化可的松的溶解度降低，发生不易觉察的沉淀，引起不良反应案例：维生素E注射剂、黄体酮注射剂（油溶性）维生素C注射剂（水溶性）的合用，易出现分层现象。案例：水合氯醛与樟脑共研时，产生液化现象葡萄糖酸钙、VB1、酵母片等容易发生潮解而失效。化学配伍变化药物之间发生了化学反应，使药物产生了不同程度的质变化而失效。1.变色2.产气3.沉淀4.水解5.燃烧或爆炸三、注射剂的配伍变化溶媒变化PH的改变直接反应电解作用离子作用温度光敏性其他1.溶媒的选择常用溶媒的PH值常用抗菌药物溶媒的选择和稳定性品名PH范围备注葡萄糖注射液葡萄糖氯化钠注射液0.9%氯化钠注射液复方氯化钠注射液乳酸钠林格注射液复方乳酸钠葡萄糖注射液灭菌注射用水3.2-5.53.5-5.54.5-7.04.5-7.56.0-7.53.6-6.55.0-7.0含Ca2+含Ca2+含Ca2+常用溶媒的PH值中国药典.二部[S].20051.溶媒的选择•常用溶媒的PH值•常用抗菌药物溶媒的选择和稳定性常用抗菌药物溶媒的选择和稳定性品名容剂、稀释法及用法溶解后的稳定性及保存青霉素氨苄青霉素苯唑青霉素钠（新青霉素II)磺苄青霉素头孢唑啉头孢氨噻肟以注射用水或生理盐水溶解，供肌注。结晶青霉素钠可供静注。青霉素钾盐如无高钾症，也可溶于生理盐水中静滴以注射用水或生理盐水溶解，供肌注或静滴以注射用水或生理盐水溶解供肌注，或溶于100ml输液，供静注。以注射用水、生理盐水20ml溶解，供静注；以附带的特定的溶剂3ml（内含0.5%局麻药）溶解，供肌注。以注射用水、生理盐水溶解供肌注，以生理盐水或5%~10%葡萄糖液20~30ml溶解后，缓慢肌注或静滴，以药厂附带的的助溶剂溶解则仅供肌注（因内含利多卡因）（现少用）以注射用水4ml溶解后深部肌注。稀释成10ml缓慢静脉注射。再以生理盐水或10%葡萄糖液100ml稀释后静滴，20分钟内滴完。立即使用。结块则不可用,对酸、碱不稳定。忌与庆大霉素、新福林、维生素、Vc合并滴注。室温时，3h内使用.室温时，12h内使用；在37℃，5h，PH4，保持88.5%效价；PH5保持95.4%效价；PH6保持95%的效价。宜尽早使用。水溶液稳定性较差，5℃时5d后效价降低10%立即使用。常用抗菌药物溶媒的选择和稳定性品名容剂、稀释法及用法溶解后的稳定性及保存多西环素（盐酸强力霉素）硫酸卡那霉素两性霉素B万古霉素以注射用水、生理盐水或5%葡萄糖液稀释成1mg/ml，供静滴。以注射用水溶解供肌注。可以生理盐水或5%葡萄糖稀释成2.5~5mg/ml，100ml30~60min静滴。以注射用水溶解后，5%葡萄糖液稀释，一般浓度为0.1mg/ml供静滴（不能以生理盐水稀释，因易产生沉淀）先以10ml注射用水溶解，再以生理盐水或5%葡萄糖液稀释，缓慢静滴立即使用。应防止漏出血管。新鲜配制后静滴，溶液变黄后不可注射。24h内使用。滴注时应避光。在PH3~11，至少24h稳定室温中在酸性及中性溶液中稳定.2.PH的改变如青霉素G钠在PH6.5~7.0之间较为稳定，在低或高PH下分解迅速，尤其在碱性条件下破坏更快，因此青霉素G钠常用0.9%氯化钠注射液（pH约6.45）作为溶媒，而不用葡萄糖注射液（弱酸性）。3.直接反应氨茶碱与维生素K3：氨茶碱含碱性附加剂乙二胺，可使维生素K3分解析出黄色洁晶沉淀；氨茶碱与维生素C：二者配伍易析出茶碱使溶液浑浊，又促进维生素C氧化分解，内酯环水解后，聚合呈色，混合液颜色加深；氨茶碱与多巴胺：前者的二乙胺使后者氧化变色；氨茶碱与尼可刹米：前者的二乙胺使后者水解为烟酸和二乙胺，而浑浊。含酸/碱性附加剂的注射液4.电解质作用例如两性霉素B应用5％葡萄糖注射液溶解（浓度＜1mg/ml），不可用含有电解质的输液（如氯化钠注射液）溶解，因本品在溶液中呈胶态，遇电解质可凝固导致不溶。5.离子作用乳酸根离子能加速青霉素G的分解，pH为6.4时青霉素G的分解速度与乳酸根离子浓度（在0.1M-0.5M之间）成正比。6温度注意注射液混合后注射（输入）前这段时间要短，以防止因温度过高或时间过长而变质。7.光敏感性两性霉素B、硝普钠、阿霉素、氟罗沙星等与溶媒配伍后遇光不稳定，在强光下极不稳定，易分解而疗效降低。如两性霉素B的输液应避光输注（以黑纸遮好后进行输注），避免强光照射。四、注射剂配伍变化预防措施配伍前查询说明书熟悉各类药物之间的配伍禁忌合理安排药物的输入顺序注射剂尽可能现配现用遇光易分解的药物配伍后要避光保存，给药时也需避光输注严格执行注射器单用制度(一)药动学的相互作用吸收转化分布排泄第三节药物体内相互作用一、吸收过程的药物相互作用2）消化道的pH值酸性药物在碱性环境中解离度高水杨酸+碳酸氢钠水杨酸吸收1）食物的影响螺内酯＋食物吸收量高于空腹给药一般来说，食物减少药物的吸收pH升高,四环素溶解度下降pH2-3pH5-6四环素溶解度下降到1/100四环素四环素＋碳酸氢钠碳酸氢钠对四环素吸收的影响四环素3）离子的作用四环素类+二，三价金属离子难溶解络合物4）吸附作用活性炭减少乙酰氨基酚的吸收四环素四环素铁剂对四环素胃肠道吸收的影响5,小肠转运蛋白的影响小肠粘膜存在MDR1(p-gp),使被吸收药物向肠管分泌功能血中依托泊苷浓度奎尼丁对依托泊苷血药浓度的影响奎尼丁1mg奎尼丁2mg奎尼丁0mg依托泊苷吸收后经MDR1向肠管分泌奎尼丁抑制MDR15，胃肠道运动的影响抗胆碱药丙胺太林（普鲁本辛）延缓胃排空，使对乙酰氨基酚的吸收减慢6，肠吸收功能下降机制：损害肠粘膜的吸收功能新霉素+地高辛地高辛吸收7，其他抗胆碱药+硝酸甘油口干硝酸甘油溶解局麻药+缩血管药局麻药吸收延缓，疗效延长二、分布过程的药物相互作用（一）影响药物与血浆蛋白结合1，竞争血浆蛋白结合位点置换作用置换作用仅对蛋白结合率高的药物有临床意义华法令蛋白结合率97％，游离型3%用蛋白结合率99.8%的药物置换华法令，若置换出3％华法令的抗凝作用则加倍置换作用对蛋白结合率低的药物临床意义不大靶位血浆受体游离药物AB白蛋白药物竞争蛋白结合部位A单独给甲药B甲药+乙药游离药物2，竞争组织蛋白结合位点仅有少数药物竞争组织蛋白结合位点奎尼丁＋地高辛奎尼丁置换与心肌组织蛋白结合的地高辛地高辛血中浓度增加奎尼丁合用后奎尼丁合用前血中地高辛浓度（ng/ml)（二）改变药物的组织分布量异丙肾上腺素与NA相反NA+利多卡因NA减少肝血流量利多卡因肝分布减少肝代谢利多卡因减少利多卡因血浓度升高三、代谢过程的药物相互作用药物诱导原形药代谢物药物抑制原形药代谢物药效增强药效减弱他克莫司酮康唑连给药7日酮康唑连给药3日血中他克莫司浓度(ng/ml）酮康唑抑制CYP4、影响药物排泄的相互作用排泄是指血液循环内的药物及其代谢产物被转运到体外的过程药物及其代谢产物主要经肾脏排出体外，包括肾小球滤过、肾小管重吸收和肾小管分泌等过程药物在肾脏的转运肾小球滤过肾小管分泌肾小管主动再吸收肾小管被动再吸收尿中排泻肾小管上皮细胞肾小管上皮细胞肾小管管腔血液血液肾小管分泌为主动转运过程，需要特殊的转运载体，即酸性药物载体和碱性药物载体当两种酸性药物或两种碱性药物合用时，可相互竞争载体基本规律药代动力学相互作用对药物排泄的影响对肾小管分泌有相互作用的药物抑制肾小管分泌药使分泌减少的药物丙磺舒水杨酸类双香豆素类保泰松羟基保泰松基本规律青霉素类、吲哚美辛丙磺舒、保泰松、吲哚美辛碟胺苯吡唑氯磺丙脲乙酰苯磺酰环乙脲青霉素药代动力学肾小管的重吸收作用为被动吸收过程，受药物解离度的影响弱酸性药物在酸性尿液中，非离子型，易被肾小管现吸收，排出较少碱性尿液时，解离度增大，再吸收减少，排出增多基本规律药代动力学尿液pH值对药物排泄的影响尿液性质使排泄增多的药物碱性酸性基本规律巴比妥类、呋喃妥因、保泰松磺胺类、香豆素类、对氨水杨酸水杨酸类、萘啶酸、链霉素吗啡、哌替啶、抗组胺药、美加明、氨茶碱、氯喹、奎尼丁