糖尿病降糖治疗

2型糖尿病的药物降糖治疗血糖控制的意义糖尿病控制和并发症研究（DCCT)、英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）、ADVANCE(TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes)等研究：血糖控制可以减少糖尿病微血管并发症的发生发展相关大型临床研究显示：血糖控制可以减少大血管并发症的风险，但是相对于其他大血管病变的危险因子，如血脂紊乱、高血压和凝血功能的异常而言，高血糖对大血管病变发生和发展所起的作用较弱2型糖尿病自然病程餐后血糖空腹血糖胰岛素抵抗胰岛素分泌血浆葡萄糖水平相对的细胞功能患糖尿病的年数2型糖尿病的发展过程正常血糖-正常糖耐量阶段高血糖阶段，IGT及/或IFG糖尿病糖尿病进展中可经过不需胰岛素、为代谢控制而需要胰岛素及为了生存而需要胰岛素三个过程患者的血糖控制状态可在阶段间逆转(如经治疗体重减轻后)、可进展或停滞于某一阶段，即患者毕生可终止于某一阶段，不一定最终进入需胰岛素维持生存的状态糖尿病口服降糖药磺脲类相继问世一代、二代磺脲类双胍类α-糖苷酶抑制剂餐时血糖调节剂瑞格列奈噻唑烷二酮类餐时血糖调节剂那格列奈GLP-1类似物DPP-Ⅳ抑制剂1957年1990年1997年2000年2006年2007年朱禧星.现代糖尿病学.上海:复旦大学出版社.2000.1-2.磺脲类作用机制葡萄糖GLUT2代谢ATP〔ATP/ADP〕↑Ca2+Ca2+△〔Ca2+〕ⅰ↑SUSUR1Kir6.2KATP通道ψVDCC胰岛素分泌TMikietal,JournalofMolecularEndocrinology1999;22:113-123.药物剂量范围（mg/d）达峰时间（h）半衰期(h)排泄低血糖HbA1c(%)甲苯磺丁脲500~30003~44.5~6.5肾脏1.5-2格列齐特80~32011~1420胆道++格列齐特缓释片30~1206~1212~20胆道++格列喹酮30~1802~31.5肾脏5%/胆道95%+格列吡嗪2.5~301~32~4肾脏80%/胆道20%+格列吡嗪控释片5~20给药数天后稳定-肾脏80%/胆道20%+格列本脲1.25~15~410肾脏50%/胆道50%++++格列美脲1~82~39肾脏60%/胆道40%+++偶见，++少见，+++较常见，++++很常见磺脲类药物磺脲类适用对象适用于无急性并发症的、通过饮食、运动控制不佳的2型糖尿病患者老年患者或以餐后血糖升高为主，宜选用短效类，如格列吡嗪轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮病程较长、空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中-长效类药物尚无证据表明该类药物促进β细胞生长或者加速β细胞衰竭磺脲类的禁忌证1型糖尿病患者急性严重感染、手术、创伤或糖尿病急性并发症者严重的肝、脑、心、肾、眼等并发症者杨文英等.中华内分泌代谢杂志2004;20(4):附录.磺脲类的不良反应低血糖：最常见。与剂量过大、饮食不配合、使用长效制剂或同时应用增强磺脲类降糖作用的药物等有关，尤其多见于肝、肾功能不全和老年患者体重增加其他不良反应：恶心、呕吐、胆汁淤积性黄疸、肝功能异常、白细胞减少、粒细胞缺乏、贫血、血小板减少、皮疹等这些反应均非常罕见磺脲类用法用法餐前给药普通制剂：餐前30分钟缓释制剂：早餐时从小剂量开始逐渐增加剂量谨慎的调整剂量格列本脲第二代磺脲类的第一个品种降糖效果与其他磺脲类药物相当。半衰期较长，持续作用时间长严重和致死性低血糖发生率明显高于其他磺脲类药物；一旦发生需要留院几天观察血糖体重中度增加；从小剂量开始，每日一到二次，每天1.25~15mg，按需要缓慢调整剂量格列吡嗪短效制剂，吸收迅速、生物利用完全降糖效果等同于格列本脲由于代谢和清除较快，因此低血糖发生率较低每日2~3次，每天2.5~25mg，应在餐前给药，摄食对其吸收有轻度延迟格列吡嗪控释片降糖作用与速效格列吡嗪相似与速效格列吡嗪相比，低血糖发生率并不增加每日一次，剂量为5～20mg，可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平整片吞服，不能嚼碎、分开和碾碎，不必担心粪便中偶尔出现药片样的东西格列齐特中长效制剂服药后11和14小时之间达到最大血药浓度，半衰期20小时低血糖同其他磺脲类每日2次，每日剂量范围约80~320mg格列齐特缓释片长效制剂首次剂量30mg格列齐特缓释片30mg≈格列齐特80mg半衰期12~20小时，有效血药浓度维持24小时低血糖发生率同其他磺脲类每日一次，每日剂量范围30~120mg格列喹酮短效制剂作用弱95%经肝脏代谢，5%经肾脏排出对轻中度肾功能损害患者可考虑应用，严重肾功能不全禁用每日1~3次，每日剂量范围15~120mg，最大剂量不超过180mg格列美脲长效降糖药与格列本脲的降糖效果相当口服后2-3小时内达到最大降糖作用，降糖作用在24小时仍然存在低血糖发生率低于格列本脲每日一次给药，剂量范围1～8mg。推荐起始剂量每日1mg，平均维持剂量每日1~4mg整片吞服体外研究发现具有胰腺外作用消渴丸成分：中药+优降糖10粒中含有优降糖2.5毫克每日剂量最大为30粒有较强的降糖作用注意事项同格列苯脲非磺脲类促泌剂-格列奈类作用机制去极化那格列奈瑞格列奈(36kD)受体受体格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2K＋K＋关闭ATP敏感的K＋通道细胞膜去极化insinsins细胞内细胞外•非磺脲类与磺脲类药物一样均通过关闭K+-ATP通道起作用•不同之处为：•与β细胞结合的部位不同•瑞格列奈不直接刺激胰岛素分泌颗粒的出胞非磺脲类促泌剂-格列奈类作用特点口服吸收快，作用快，作用时间短餐前口服可改善早期相胰岛素分泌，产生类似生理胰岛素的分泌模式，具有较好地降低餐后血糖及糖化血红蛋白的作用非磺脲类促泌剂-格列奈类临床适应证及用法同磺脲类，主要用于通过饮食、运动控制不佳的2型糖尿病本药可以单独使用，与二甲双胍合用对控制血糖具有协同作用，还可与罗格列酮、胰岛素联合使用（磺脲类除外）用药原则：餐前即刻服用服药灵活，进餐服药，不进餐不服药药物剂量范围（mg/d）达峰时间（h）半衰期(h)排泄低血糖HbA1c(%)瑞格列奈1~1611肾脏8%/胆道92%+0.5-1那格列奈120~3600.5~1.91.25肾脏83%/胆道10%++偶见，++少见，+++较常见，++++很常见非磺脲类促泌剂-格列奈类非磺脲类促泌剂-格列奈类种类瑞格列奈那格列奈米格列奈瑞格列奈口服后迅速吸收，30分钟内起效，1小时达峰值，半衰期1小时左右，4~6小时后作用基本消失降糖效果与磺脲类相当低血糖少主要通过肝脏代谢，形成无降糖作用的产物由胆汁排出老年及肾功能不全患者可以安全使用每日三次，餐前即刻服用，每天剂量范围约1~16mg瑞格列奈的禁忌证不良反应：低血糖，但低血糖的发生频率和程度较磺脲类药物轻禁忌症1型糖尿病患者急性严重感染、手术、创伤或糖尿病急性并发症者妊娠或哺乳妇女12岁以下儿童严重肝功能不全的患者二甲双胍的作用机制高血糖肝脏肌肉增加葡萄糖生成减少葡萄糖摄取肠道蠕动减慢脂肪分解脂肪酸氧化增加-+二甲双胍+二甲双胍-二甲双胍双胍类药物作用机制叶任高主编.内科学.第6版,北京:人民卫生出版社,2004.803-4.减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉抑制食欲降低血浆游离脂肪酸和增加脂肪氧化减轻胰岛素抵抗，改善胰岛素敏感性不刺激胰岛素分泌双胍类药物的种类苯乙双胍因为有引起乳酸酸中毒的可能和有更安全的二甲双胍欧美澳发达国家已经禁用国内仅有很好的农村地区有可能还在应用不主张应用该药二甲双胍二甲双胍适应证为超重和肥胖2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药，可使HbA1c下降1％－2％可单用或联合其他药物1型糖尿病患者在胰岛素应用的基础上，如血糖波动较大，加用双胍类有利于稳定病情糖耐量低减（IGT）的干预治疗，有研究表明二甲双胍可预防或延缓IGT向糖尿病转化胰岛素抵抗综合征，临床常表现为高胰岛素血症、高血糖、高血脂、高尿酸血症、肥胖等二甲双胍治疗的禁忌证肾功能下降，血肌酐男性≥1.5mg/dl和女性≥1.4mg/dl或者肌酐清除率60ml/min需要药物治疗的充血性心力衰竭，和其他严重心肺疾患年龄≥80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用肝脏疾患长期酗酒者脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病静脉注射造影剂期间，暂停使用维生素B12、叶酸缺乏未纠正者二甲双胍的不良反应胃肠道症状，呈剂量依赖性并为一过性，常见症状为金属味、厌食、恶心、腹痛、腹泻乳酸性酸中毒，出现乳酸酸中毒的几乎均是肾功能受损或者患有易出现肾功能受损疾病的患者维生素B12吸收不良，但极少引起贫血二甲双胍用法半衰期短每日2~3次随餐服药，可以使胃肠道反应降到最小。肠溶片可餐前服用每日剂量范围约500~2000mgα-葡萄糖苷酶抑制剂作用机制双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---中国2型糖尿病防治指南2007.•抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖•适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者α-葡萄糖苷酶抑制剂适应证2型糖尿病患者（尤其是餐后血糖高，而空腹血糖正常或不太高者）降低糖耐量低减者的餐后血糖可单独用药或与其他降糖药物联合应用α-葡萄糖苷酶抑制剂禁忌证有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）肝损害者肾功能不全（阿卡波糖：内生肌酐清除率《25ml/min）妊娠期和哺乳期对此药呈过敏反应者18岁以下糖尿病患者慎用严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用α-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应胃肠道反应，包括腹部不适、胀气、腹泻，是由于过多的碳水化合物进入结肠后被发酵所致，服用初期明显，坚持服用或减量可减轻个别病例出现胆汁淤积性黄疸单独治疗不出现低血糖，联用磺脲类药物或其他胰岛素促泌剂、或胰岛素时可能会发生低血糖。低血糖的处理必须使用葡萄糖药物特性阿卡波糖伏格列波糖HbA1c下降0.5-0.8%主要不良反应•胃肠道不良反应•单用不会发生低血糖，合用者一旦出现低血糖需使用葡萄糖、牛奶或蜂蜜纠正其他益处可防止或延缓IGT进展为2型糖尿病用法第一口饭时嚼服，小剂量开始，逐渐加量餐前服用剂量范围50-300mg/日0.2-0.9mg/日噻唑烷二酮罗格列酮吡格列酮OCH3ONSNNOONSNOEtO噻唑烷二酮类的作用机制高选择性激活PPARγ(peroxisomeproliferator-activatedreceptorγ,过氧化物酶增殖体激活受体γ)增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组织的合成不起作用增加外周组织对胰岛素的敏感性增加肝脏的胰岛素敏感性潘长玉主译.糖尿病学.第14版,北京:人民卫生出版社,2007.723-5.噻唑烷二酮类药物的临床适应证适用于2型糖尿病患者，尤其是对胰岛素抵抗者可以单独或和其他口服降糖药物合用可以防止或延缓IGT进展为糖尿病噻唑烷二酮类药物的不良反应水肿常见体重增加增加心衰风险贫血可能增加女性骨折的风险噻唑烷二酮类药物应用注意事项体重增加和水肿：是噻唑烷二酮类药物的主要副作用，这种副作用在与胰岛素联用时表现更加明显。加重充血性心衰的危险：单用或与其它抗糖尿病药物合用可引起液体潴留单用时不会低血糖：但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联用时可增加发生低血糖的风险肝功能：在用药前及使用过程中注意肝功能的监测。对活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍的患者不推荐使用不宜用于1型糖尿病、孕妇、乳母，儿童老年患者慎用罗格列酮事件进展有数据显示文迪雅有增加心血管疾病风险比如心脏病发作和中风美国FDA：极大程度限制文迪雅（罗西格列酮）的临床使用，只用于那些用其他药物无法控制血糖的患者欧盟医药管理处Europ