心肌缺血再灌注的药物治疗进展

CJCM中医临床研究2010年VOL.(2)NO.11-13-心肌缺血/再灌注的药物治疗进展AreviewonthemedicineforI/R吴清山（广东省佛山市顺德区陈村医院，广东佛山，528313）中图分类号：R256.2文献标识码：A文章编号：1674-7860（2010）11-0013-04证型：GBDI【摘要】缺血预适应是目前治疗缺血/再灌注损伤最为有效方法之一，其机制是通过调动机体内源性保护体系而发挥作用，现从西药治疗的角度对其综述。【关键词】缺血/再灌注；药物治疗；进展【Abstract】Ischemia/pre-conditioningisthebestwayforischemia/reperfusionatpresent.Themechanismisthroughthemobilizationofthebodytoplayaroleinendogenousprotectionsystem.Theauthoroverviewsthedevelopme-ntfromthepointofofmodernmedicinetherapy.【Keywords】Ischemia/Reperfusion;MedicineTherapy;Advancedresearch心肌缺血/再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）是在1986年由Murry等首先提出的概念，即一次或多次短暂重复心肌缺血/再灌注，能提高心肌对继后发生较长时间缺血的耐受性。心肌缺血/再灌注可导致心肌细胞超微结构、功能、代谢及电生理方面发生进一步损伤，即缺血/再灌注损伤。目前临床对心肌I/R损伤的保护方法都是外源性的，如增加心肌氧和能量供应，减轻心脏负担和减少能量消耗，但每一种方法均有其不足和副作用。学术界研究发现，普遍认为缺血预处理（ischemia/pre-conditioning，IPC）是重要的I/R损伤内源性保护机制，其实质是提高了心肌细胞对继发缺血损伤耐受性。该保护效应以两个“时间窗”形式出现：第一时间窗（即传统的IPC，也称早期相），在预处理刺激后立即出现，并持续1～3h；第二时间窗（又叫IPC迟后效应），出现在预处理刺激后的12～24h，持续48～96h。延迟性保护（delayedprotection，DP）作用较强，时间窗较宽，并有可能通过模拟诱导其保护作用，因而对其机制的研究更具有临床意义。但由于IPC操作本身相当复杂，特别是不符合当前的医学伦理，临床应用受到相当的限制。随着对预处理机制的认识不断加深，药物预处理将是一种趋势，它可扩大使用的范围，节约处理时间，更适于临床应用。通过用药物激发或模拟机体自身内源性抗损伤物质，模拟缺血预适应，发挥用药物代替缺血产生预适应样保护作用，开辟了心脏保护的一个新领域，这对于开发新药或老药新用很有价值。从而相关专家提出了药物预处理的概念，即用药物刺激或模仿机体内源性抗损伤能力。这种方法对保护细胞是一种行之有效的措施，从而倍受重视。1自由基清除剂和抗氧化剂1.1外源性NO作用氧自由基的生成和质膜脂质所造成的心肌细胞的损伤在心肌缺血再灌注损伤病理过程中有重要的意义[1]。临床常用的自由基清除剂和抗氧化剂主要是SOD。SOD的活性可衡量体内酶类抗氧化系统防御自由基损伤的能力。MI/R早期的氧自由基（ROS）大量生成，利用其脂质过氧化作用，破坏心肌细胞膜，这是造成心脏损伤的最主要原因。而在MI/R时，内源性自由基清除酶系统（如SOD）活性是降低的[2]。国内外研究均发现NO生成过多对MI/R产生显著不良作用的原因在于再灌注时暴发产生的ROS及其与NO反应生成过氧亚硝基阴离子（ONOO﹣）[3-4]。后者是一种氧化性很强、毒性更大的物质，它可导致细胞膜脂质过氧化及细胞其他成分的氧化损伤，直接损害心肌和血管组织，引起心肌细胞凋亡、坏死，使得心功能受损。通过外源NO供体生成NO及清除MI/R诱导的ROS均可减轻MI/R损伤，因此需要新的化合物。这种新化合物不仅应该在体内释放NO或者促使内源性NO生成，还将清除再灌注时骤生成的ROS，避免NO与之结合形成毒性很大的ONOO﹣，使NO只发挥扩张冠脉，改善缺血心肌灌注，增加心肌收缩力，抗凋亡，抑制中性粒细胞趋化、聚集、黏附于血管内皮的保护作用。当然，ROS并不能完全被清除，NO会与之反应生成少量的ONOO﹣，但有资料证明，后者在微量存在时，抑制白细胞与内皮细胞的黏附，具有细-14-ClinicalJournalofChineseMedicine2010年VOL.(2)NO.11胞保护作用[3-5]。所以在临床用药中必须应就药理完全了解清楚。临床中地奥心血康对于心肌缺血再灌注损伤具有明显的抗氧化作用。1.2内源性CO作用机体功能性CO的主要来源是血红素氧合酶（hemeoxygenase，HO）系统，HO系统由3种成分组成：代谢降解含血红蛋白的器官组织中可诱导型HO-1；脑、睾丸等组织中高表达的非诱导型（结构型）HO-2；类似HO22却只有极低活性的HO-3。HO-1在血管内可诱导产生[6]，在血管系统内CO可能是cGMP产生的主要来源。I/R时其作用机制：①与NO相似CO主要是通过激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）升高cGMP来介导效应的。CO还可通过对高电导性钙离子依赖性钾通道（KCa）蛋白质组氨酸残基的拓扑结构进行化学修饰来调节通道的开放[7]，使细胞内钾离子流出增加，平滑肌细胞膜超极化，抑制电压依赖性钙通道，降低细胞内游离钙离子浓度，舒张血管平滑肌。CO是细胞色素P2450的抑制剂，它可通过激活前列腺素环氧化酶[8]和抑制细胞色素P2450依赖性的单胺氧化酶的活性而抑制细胞色素P2450的活性，减少缩血管物质的产生，发挥血管舒张作用；②HO降解胆红素生成的胆绿素和胆红素都是很强的抗氧化剂，能够清除自由基和抗脂质过氧化；③内源性CO舒张血管、抗血小板聚集而利于保持微循环的畅通；④更重要的是CO有抗细胞凋亡和细胞趋化作用；HO-1抗内皮细胞凋亡的作用是通过CO激活p38MAPK信号转导途径，并且需要NF-κB的激活和NF-κB相关的抗凋亡基因的表达。研究发现在人内皮细胞HO-1过度表达及活性上调可阻止二硫代氨基甲酸吡咯酮引起的DNA解聚和细胞周期过程中的异常[9]。2轻钙超载研究表明，钙超载是心肌缺血/再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）损伤的重要机制之一。再灌注时，细胞内Ca2+骤然增加，使心肌细胞过度挛缩和线粒体通透性转换孔（PTP）开放，从而导致细胞凋亡[10]。2.1钙通道阻滞剂在心血管系统疾病中，如心肌梗死、心肌I/R损伤、充血性心力衰竭和心脏移植等，普遍存在着细胞凋亡增多的现象。Ca2+依赖的CaN通过Bad的去磷酸化而促进细胞凋亡，尤其在心肌I/R引起的细胞凋亡，其最主要的作用机制就是胞内Ca2+升高。心肌I/R早期，细胞酸中毒，导致Na+/Ca2+交换体反向转运，造成钙超载，Ca2+与CaM具有高亲和力，Ca2+2CaM与CaN结合后，引起CaN分子构象改变，使CaN自身抑制肽移位，导致CaN活化，影响其去磷酸化过程[11]。从而使用临床常用通道阻滞剂。钙通道阻滞剂可扩张血管，改善心肌血供和防止心肌细胞钙超载，起到细胞保护作用[12]。临床主要用维拉帕米。2.2降钙素基因相关肽（CGRP）CGRP是一种非肾上腺素能非胆碱能的神经肽，广泛分布于心血管系统，具有重要的血管调节功能，对动静脉均有扩张作用，降低心脏前后负荷，还可抑制氧自由基的脂质过氧化损伤，提高机体清除氧自由基的能力。观察发现缺血前静脉注射CGRP能在一定程度上模拟IPC的心肌保护作用。2.3腺苷腺苷作为内源性ATP代谢产物在缺血心肌保护中起作用。心肌保护作用主要是通过腺苷A1受体起作用，而不是作为ATP合成的前体。腺苷A1受体不被激活后，开放心肌K+通道而使心肌细胞膜超极化，调节钙通道，减少钙内流，防止钙超载而起到心肌细胞保护作用。2.4Na+/H+交换抑制剂交换抑制剂抑制Na-内流，随之减少Ca+内流和超载，促进ATP产生。据此推测，交换抑制剂在对抗心脏外科造成IRI中可能最有效。3保护血管内皮细胞，调节血管活性物质3.1血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）ACEI对血管内皮细胞有保护作用，防止PMN粘附聚集使血管舒张，减少自由基产生，减轻脂质过氧化的作用，从而保护缺血再灌注心肌。该类药物有卡托普利和氯沙坦等[13]。3.2内皮源性NO及其它NO是一种强有力的血管扩张剂，在心肌缺血再灌注损伤中具有保护作用[14]。近来研究发现的具有预处理样心肌保护作用的药物还有氧化苦参碱牛磺酸及四氢生物蝶呤等。3.3他汀类药物近年大量试验表明，他汀类药物不仅具有降血脂的作用，而且可通过改善内皮细胞功能，拮抗炎性反应，减少氧自由基的生成与释放，改善血液流变，降低血浆中MDA的生成，增加NO的合成等作用，保护心肌，改善预后。他汀类药物的这些作用对于临床治疗心肌I/R损伤具有重要意义，尤其对急性冠脉综合征、急性心肌梗死、冠脉血管重建术后存在心肌缺血再灌注损伤的患者应尽早应用，以减少冠脉事件的再发生率及死亡率。4抑制炎症介质释放乌司他丁能有效抑制中性粒细胞的激活产物-中性粒细胞蛋白酶，而且间接抑制补体C3a和炎性因子CJCM中医临床研究2010年VOL.(2)NO.11-15-白介素（L-8）的产生。由于大量的中性粒细胞蛋白酶会降低体外循环后肺脏气体交换的功能，故乌司他丁有降低再灌注后肺损伤的作用。抑肽酶是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，能减少体外循环（CPB）中失血和输血用量，抑制激肽释放酶和纤溶酶，抑制补体C3a、中性粒细胞整合素的表达和选择素的脱落，降低炎性因子L-8的水平和弹性蛋白酶的活性，还能够抑制中性粒细胞在肺内的聚集[15]。5线粒体K（MITO-KATP）通道开放剂预处理线粒体K通道开放是预处理心肌保护作用的重要环节。mitoKATP被公认为是心肌保护作用中的一个关键环节。mitoKATP的开放不仅参与IP的第一窗保护作用，而且也参与第二窗保护作用，不仅能作为启动因子诱导IP，同时也是IP重要的效应器。它的开放能减轻MIRI[16]。二氮嗪是线粒体K通道特异性开放剂，MITO-KATP通道开放伴随着活性氧ROS生成的增加，ROS是二氮嗪预处理产生心肌保护效应的重要信号分子。过量的ROS可对细胞造成氧化损伤。但适宜水平的ROS可在细胞生理的各种信号传导途径中起着第二信使的作用。蛋白激酶激活是产生心肌保护效应的重要途径和关键步骤。通道开放生成的ROS通过激活PKCS而参与预处理，它在预处理对心肌保护作用的信号通路对心肌的保护作用中有重要作用。因此，二氮嗪预处理可以减轻心肌细胞缺血再灌注损伤磷酸肌酸CPK能有效地减低线粒体膜电位的下降，减少细胞凋亡。其机制可能依赖于减少或抑制线粒体膜电位的下降，保护线粒体的正常功能[17]。6沉寂信息调节因子（bcl-2）激活剂bcl-2被认为是寿命相关基因。bcl-2及其激活剂白藜芦醇（Resveratrol，Res）对于延长细胞寿命，抑制细胞凋亡均有着积极的作用。白藜芦醇干预可抑制细胞凋亡增加bcl-2表达，推迟并缩小了缺血再灌注后心肌细胞不可逆损伤发展，这样使部分心肌可能渡过严重缺血在再灌注的损伤阶段，由于随后侧支循环的建立而得以存活，从而限制了坏死区的扩展。发挥抗心肌缺血再灌注损伤的保护作用。在临床中，人参和人参皂通过抑制促凋亡基因Bax、bad和fox的表达，从而使bcl-2/Bax，bcl-2/bad及bcl-2/fox比值增大，发挥抗急性缺血再灌注心肌细胞凋亡作用。7小结自心肌缺血再灌注损伤概念提出以来，对心肌缺血和再灌注损伤的发病机理已有相当深度的认识，并有相应的防治措施再指导实践，对其发病机制和预防治疗机制也有相当的认识，但能真正为临床上缺血再灌注损伤的防治提供理论依据的研究还在进行之中。希望新的分子生物学方法的应用、中草药开发利用、或其他具有良好的临床实用性的治疗监测仪器，能对心肌缺血再灌注损伤的防治和治疗起到明显